靶向治疗时代，看个体化治疗如何打破NMOSD疾病桎梏

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怎样为NMOSD患者提供更大获益的个体化治疗方案？

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。随着2021年萨特利珠单抗作为首个具有NMOSD治疗适应症的药物进入国内，我国NMOSD逐步迈入了靶向治疗时代，但NMOSD异质性较强[1]，不同患者的病情及其对药物的治疗反应有所不同，因此在临床上尚需综合评估患者病情，针对不同患者群体制定个性化治疗方案，为患者带来更大获益。

从生物标志物识别NMOSD高风险患者，基于药物机制开启精准治疗

AQP4抗体可见于约80%的NMOSD患者，其不仅是具有高度特异性的诊断标志物，还与NMOSD的疾病严重程度和复发密切相关。一项来自四川大学华西医院的回顾性研究显示，高AQP4抗体滴度（≥1:320）与低AQP4抗体滴度（滴度≤1:100）患者在年复发率（ARR）方面存在显著差异（P < 0.001），且低AQP4抗体滴度患者很少出现严重视神经炎（P < 0.001），提示较高的AQP4抗体滴度与NMOSD复发及视力障碍严重程度有关[2]。

另一项来自中山大学附属第三医院的回顾性研究则显示，除AQP4抗体外，脑脊液中IL-6水平也与疾病严重程度和患者预后相关[3]。国外也有研究显示，NMOSD患者复发时脑脊液中IL-6水平与神经功能障碍程度呈正相关[4]，并且IL-6水平与AQP4抗体滴度、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、脑脊液中炎性细胞计数及脊髓病灶长度呈正相关[5-7]。以上结果提示，当临床上确诊的NMOSD患者检测出高滴度AQP4抗体、高IL-6水平时，疾病状态往往更为活跃，需要更高效的治疗。

回溯NMOSD疾病机制，IL-6全程参与NMOSD的发病过程，并通过促进活化B细胞分化为浆母细胞、提高浆母细胞的存活比例、导致Th17/调节性T细胞（Treg）失衡，在AQP4致病性抗体的产生中起到至关重要的调节作用。萨特利珠单抗作为一种人源化IgG2亚型重组抗IL-6R单克隆抗体，能够以高亲和力全面结合IL-6膜结合受体与可溶性受体，达到稳态后实现95%及以上的靶点占有率，同时经抗体工艺改造后实现抗体再循环利用，精准、高效、持久阻断IL-6信号通路，使IL-6介导的T/B细胞活化、浆母细胞/浆细胞的分化及抗体分泌被阻止，以此降低AQP4抗体滴度，并有效抑制外周及中枢神经系统中神经免疫炎性反应[8]，从作用机制上精准降低高风险患者的疾病复发风险，减轻疾病严重程度。

优化既有治疗方案，打破NMOSD复发难治困局

虽然目前临床实践中传统免疫抑制剂仍是NMOSD患者治疗的主要药物，但部分NMOSD患者在接受足量免疫抑制剂治疗后仍出现频繁复发，对于此类患者应及早基于个体化治疗策略制定更有效的治疗方案。

一项来自北京协和医院的回顾性研究分析了112例长期接受免疫抑制剂治疗的AQP4抗体阳性NMOSD患者临床资料，患者接受免疫抑制剂治疗的中位时间为6.9年，最常应用的免疫抑制剂是吗替麦考酚酯（30.4%）和硫唑嘌呤（19.6%）。研究结果表明，早发型（<50岁）和开始治疗前频繁复发的AQP4抗体阳性NMOSD患者较难从传统免疫抑制剂治疗中获益，权衡利弊后宜早期启动高效靶向治疗[9]。

然而在免疫抑制剂的基础上引入靶向生物制剂，临床医生和患者及其家属或多或少会担心两者联用时的疗效与安全性。对此，SAkuraSky研究已经证实，在AQP4抗体阳性NMOSD患者中，萨特利珠单抗联合基线免疫治疗96周时无复发患者比例达到92%[10]。一项来自日本索赔数据库的真实世界研究首次描述了萨特利珠单抗在真实世界NMOSD患者中的治疗数据，患者最常应用的免疫抑制剂为口服糖皮质激素（93.1%）、硫唑嘌呤（19.1%）和他克莫司（18.3%）。研究结果显示，纳入分析的131例患者接受萨特利珠单抗的治疗中位时长为197天，高达95.4%（n=125）患者在治疗期间未再复发[11]。

在安全性方面，SAkuraSky研究显示，萨特利珠单抗联合基线免疫治疗组的严重感染发生率低于稳定使用免疫治疗的安慰剂组（5% vs 7%），在开放扩展期患者发生感染、严重感染的概率低于双盲期，并且随着治疗时间延长，发生感染和严重感染的患者比例反而逐年下降[10,12]。基于充足的循证证据，在2023年《基于德尔菲法的AQP4抗体阳性NMOSD治疗国际共识》中明确建议：萨特利珠单抗可与免疫抑制剂联合应用于AQP4抗体阳性NMOSD患者，并在启动生物制剂后逐渐减少免疫抑制剂剂量[13]。

青少年NMOSD患者视力障碍更明显，针对临床特点进行合理用药

NMOSD虽以青壮年患者居多，平均发病年龄在40岁左右，但NMOSD同样可累及青少年。青少年患者相比成人更易出现严重的视力障碍，对于生长发育、学习等均造成极大影响，且一经确诊，青少年患者需要开启漫长治疗以预防复发，因此对待这部分群体的治疗更应谨慎。

针对视力障碍，目前有基础研究显示AQP4蛋白免疫可促进小鼠视网膜血管渗漏，破坏血眼屏障功能，而且这种破坏效应由IL-6介导，应用抗IL-6R抗体（MR16-1）可通过抑制IL-6信号通路来抑制渗漏、保护血眼屏障功能[14]。在临床研究方面，SAkuraSky和SAkuraStar（萨特利珠单抗单药治疗）研究结果显示，相比安慰剂组，萨特利珠单抗治疗组患者较基线的视力变化值有改善趋势[10,15]。

并且SAkuraSky研究是目前唯一入组了12~17岁青少年患者的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，在青少年患者中萨特利珠单抗同样展现了良好的疗效与安全性[10]，这也是目前唯一的青少年NMOSD患者适应症内药物，2023年《基于德尔菲法的AQP4抗体阳性NMOSD治疗国际共识》中也明确建议，对于12岁及以上的青少年NMOSD患者应使用萨特利珠单抗治疗[13]。

结语

临床中常常会遇到不同病情的NMOSD患者，在制定治疗方案时，“一刀切”并不可取，而应基于个体化治疗策略，综合疾病机制、药物作用机制、患者临床症状及体征、体液及影像学指标等，结合当前循证证据，为患者制定最合适的个体化治疗方案。在循证证据以及临床经验积累下，靶向制剂的潜在获益人群或许会越来越确切，因此未来NMOSD的个体化治疗仍值得在临床实践中进一步观察与挖掘。

参考文献：

[1] 钟晓南,胡学强.视神经脊髓炎谱系疾病的临床异质性研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2017, 24(6):5.

[2] Wang R, Sun D, Wang X, et al. Correlation between severe attacks and serum aquaporin-4 antibody titer in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. J Neurol, 2024.

[3] Ma X, Kermode AG, Hu X, et al. Risk of relapse in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: Recognition and preventive strategy. Mult Scler Relat Disord. 2020 Nov;46:102522.

[4] Barros P O, Cassano T, Hygino J, et al. Prediction of disease severity in neuromyelitis optica by the levels of interleukin (IL)-6 produced during remission phase[J]. Clin Exp Immunol, 2016,183(3):480-489.

[5] Icoz S,Tuzun E,Kurtuncu M,et al. Enhanced IL-6production in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis

optica patients[J].Int J Neurosci,2010,120(1):71-75.

[6] Uzawa A,Mori M,Ito M,et al.Markedly increased CSF interleukin-6 levels in neuromyelitis optica,but not in

multiple sclerosis[J].J Neurol,2009,256(12):2082-2084.

[7] Sato DK,Callegaro D,de Haidar Jorge FM,et al.Cerebrospinal fluid aquaporin-4 antibody levels in

neuromyelitis optica attacks[J].Ann Neurol,2014,76(2):305-309.

[8] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[9] 尹翮翔,张遥,王文君,等.免疫抑制剂治疗抗水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病患者复发风险分析[J].中华神经科杂志, 2022, 55(4):6.

[10] Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124.

[11] Nakahara J,et al. Relapse Under the Prescription of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Analysis of a Japanese Claims Database. Presented at: ECTRIMS 2023;P1577.

[12] Infection in NMOSD: Analyzing the Patterns of Infection in the SAkura Studies, SatralizumabPost-marketing Data,and NMOSD US PharMetrics Claims Data.Presented at the 2024 American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; April 13–18, 2024; Denver, CO, USA.

[13] Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4).

[14] Yoshichi ka Katsura, et al. Clarification of blood-retinal barrier on AQP4-peptide immu nized mice.2023ECTRIMS-ACTRIMS.

[15] Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.

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