1.14亿糖尿病患者福音！口服胰岛素滴剂快来了，无创给药舌下吸收

糖尿病是一个重大的公共安全问题，相关预测数据显示，目前全球的糖尿病发病率仍然处于上升过程中，而在国内糖尿病的患病率也正在逐年增加，一项发表在JACC上的研究中，中国成年人中处于糖尿病和糖尿病前期的人群比例超过了50%！

对于糖尿病的治疗来说，各种各样的降糖药物都能够起到降低血糖，减少高血糖带来相关并发症的作用，但对于一部分患者来说，在口服降糖药的同时，还需要使用胰岛素来加强血糖的控制才能够达到控制好血糖的目标。胰岛素是人体促进血糖利用，调节降低血糖的专属激素，对于糖尿病患者来说，胰岛素治疗也是最直接有效的治疗方式。

由于胰岛素是一种大分子的蛋白质类物质，如果口服进入人体，会迅速在胃内被破坏，无法实现吸收起效的目标，因此多年来的胰岛素制剂都是通过皮下注射方式给药，虽然随着药物制剂技术的不断进步，目前口服胰岛素的研究也已经获得了巨大的成功，已经有两款口服胰岛素药物进入了临床试验阶段，但对于口服胰岛素新剂型的开发和研究，也一直在进行当中。

想要使口服胰岛素达到注射给药的降糖效果，需要解决多个科学难题。首先是胃肠道中蛋白酶对于胰岛素的分解作用，口服胰岛素如果通过胃肠道吸收给药，这个问题就必须解决；第二是作为一种蛋白质，胰岛素具有化学不稳定性，而且渗透性也较差，因此，口服后的生物生物利用度也是非常低的，通常只有2%左右；相比注射给药，口服给药受到消化道进食、蠕动等可变性的影响，在不同个体的吸收度也具有高度的变异性；另外，进食也会影响口服胰岛素的吸收曲线，因此很难实现进餐时给药。

好消息是，来自加拿大的研究人员近日发表的一项新研究中，发明了一种新型的胰岛素口服滴剂，这种滴剂通过独特的药物递送系统，能够实现胰岛素的快速吸收，或可成为注射型胰岛素的替代药物。这种药物是如何实现舌下吸收的，又有哪些优势和特点呢？我们下面接着聊。

研究人员指出，与小分子药物相比，胰岛素等蛋白质药物具有更高的选择性和更长的半衰期，但受到固有的细胞膜通透性和胃肠道稳定性的影响，大多数的蛋白质药物目前还是需要注射方式给药，这种方法带来了注射部位感染，受损，以及交叉感染，针头未安全处置等多重风险，也大大影响了患者用药的依从性，特别是胰岛素等慢病患者的长期用药，注射给药仍然是一种依从性和接受度远低于口服给药的方式。

通过口腔，鼻内黏膜给药是一种可及性高的给药方式，也是研究者希望能够替代注射给药方案的一种给药方式，这种给药方式避免了胃肠道消化酶以及进食的相关影响，也能够实现药物的快速吸收，避免了肝脏的首过效应（药物经过消化道吸收后需要经过肝脏代谢才能进入血液循环）。舌下含服给药已成为一种很有前途的黏膜给药选择，其特点是患者更易于接受，对制剂的相关指标（如pH，渗透压等）的要求低。舌下含服还具有方便和快速吸收的特点，这对于一些紧急情况特别有益。

但要实现蛋白质类大分子药物的黏膜吸收，需要解决大分子药物递送的问题，舌下腺分泌的黏液和黏液下紧密的上皮层会最大限度地减少药物吸收，尤其是对于大分子药物来说，更是如此。目前已经有多重吸收增强技术，包括吸收增强剂的使用和黏膜黏附材料等，但吸收增强剂可能会对黏膜上皮层造成不可逆的连接损伤，而黏膜粘附剂的上皮渗透效率较低，因此，想要实现蛋白质类药物的高效递送，需要新型的药物制剂方式，以确保活性药物的吸收和释放。

研究人员从鱼精蛋白入手，合成了鱼精蛋白的衍生物硬脂酸共轭鱼精蛋白以及鱼精蛋白二聚体两种新型肽，通过核磁，红外光谱，透射电镜，原子力显微镜，质谱等方式在体外模型中模拟研究了鱼精蛋白和上述两种衍生物蛋白对于胰岛素等蛋白质类药物的递送效率和递送机制，研究表明这些鱼精蛋白新型肽能够使胰岛素通过口腔黏膜细胞被迅速吸收进入血液，与鱼精蛋白相比，新型肽的胞质递送效率提升了21倍。

这种新型肽的作用机理是能够在细胞表面形成纳米孔，从而促进药物的跨细胞递送，分子量在150KDa以下的蛋白质药物，都可以通过这种方式来实现舌下黏膜递送给药，而胰岛素的分子量一般在56KDa左右，因此，也是可以被高效递送的蛋白质药物之一。

除了体外模型实验研究外，研究人员还对小鼠进行了相关的药物黏膜递送研究，研究结果表明，在对一般健康状况的小鼠的血液学，血液化学、血清学以及组织学监测中，上述鱼精蛋白衍生物新型肽作为蛋白质药物递送介质，具有明确的安全性，没有产生任何可测量的毒性反应。

总而言之，目前这种新型的药物递送系统对于舌下黏膜给药胰岛素的方式，已经在体外实验和小鼠动物试验中取得了初步的成功，研究者正在积极寻求商业合作伙伴，希望能够将这种制剂进一步开发及临床研究，如果这种方式能够顺利通过临床研究，确认人体的给药有效性和安全性，希望在不久的将来，能够成为一种能够替代注射给药的新型胰岛素制剂，为广大糖尿病患者带来跟多的用药选择。

参考文献：

1. Jiamin Wu et al, Systemic delivery of proteins using novel peptides via the sublingual route,Journal of Controlled Release(2024).
2. Jiamin Wu et al, Cell-penetrating peptides for transmucosal delivery of proteins,Journal of Controlled Release(2024).