开山研究证实造假，阿尔兹海默症18年来研究或被误导

阿尔茨海默症的发病机理复杂，至今其确切机制仍未完全明晰，“β 淀粉样蛋白（Aβ）假说”一直是研究中的关键路径。然而，一项被视为该领域里程碑式的研究，却被证实存在严重的造假行为，正面临被学术期刊撤稿的命运。

1907 年，阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 描述了第一例以他的名字命名的痴呆症病例，他在一名患有痴呆症的患者脑中发现了淀粉样斑块和神经原纤维缠结。

后来，George Glenner 于 1984 年推进了 Aβ 的生化解剖，他发现 Aβ 是阿尔茨海默病患者脑中淀粉样斑块的关键成分。

1991 年，研究人员发现了第一个与早发型家族性阿尔茨海默病相关的 β 淀粉样前体蛋白（APP）基因突变，由此支持了 Aβ 假说。

图丨相关论文（来源：Nature）

1992 年，John Hardy 和 Gerald Higgins 正式提出“淀粉样蛋白级联假说”，认为 Aβ 的沉积是阿尔茨海默病的始动事件，引发一系列病理事件，包括神经原纤维缠结的形成、神经元细胞死亡，最终导致痴呆。

图丨相关论文（来源：Science）

这一假说的正式提出促使学界投身于针对 Aβ 产生和聚集的研究中，但一直没能取得突破性进展。直到 2006 年，一篇发表在Nature上的文章似乎给事情突然带来了转机。

图丨相关论文（来源：Nature）

这项来自美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné与Karen H. Ashe的研究发现了一种可溶性 56-kDa Aβ 集合体，命名为 Aβ*56，它在中年小鼠的大脑中累积。

在淀粉样蛋白斑块形成之前，Aβ*56 与这些小鼠的记忆缺陷有关。将其分离后注入幼鼠，就会对幼鼠的记忆产生破坏，而这种破坏与阿尔茨海默病的传统标志物（如斑块形成和神经元死亡）无关。

研究认为，Aβ*56 是通过突触功能的变化而不是直接导致神经变性来损害记忆的。

这项研究的发现，似乎提供了一个更具体、更有希望的治疗靶点，促使阿尔茨海默氏症研究的重点从不溶解的纤维状 Aβ 斑块转移到作为认知能力下降主要因素的特定可溶性 Aβ 寡聚体。学界对这一观点广泛接受，大量工作开始投入相关的研究中，该论文被引数已经达到 2300 余次。

论文的作者也因此功成名就，Karen H. Ashe 获得了著名的神经科学波坦金奖，而 Sylvain Lesné 也成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者。

而这一年，也恰好是阿尔兹海默症被发现的 100 周年。

似乎，这是一个皆大欢喜的结局，疑难杂症的研究被进一步推进，论文的作者也由此获得成功。然而，一切真的如此顺利吗？

2022 年，美国范德比尔特大学的神经学家Matthew Schrag在调查与抗 Aβ 药物Aduhelm相关的研究论文时，发现 Lesné 那项研究中的图像，似乎存在一些问题。

他将证据提交给Science杂志后，Science对相关的文献开展了数个月的审查。最终发现，Lesné 数篇论文中的70 多张图片，可能都有篡改的嫌疑。

分子生物学家、知名法医图像顾问Elisabeth Bik指出，作者似乎“将来自不同实验的图片进行了拼接，以此生成了这些图表。他们所得到的实验结果可能并不如预期，因此数据可能被人为修改，以更贴合其理论假设。”

这意味着，数百万美元的政府研究经费可能在这项研究及其衍生的相关工作中打了水漂。如今，部分阿尔茨海默病研究领域的专家开始质疑， Lesné的发现是否在过去 16 年间将整个研究领域导向了错误的道路，也进一步延缓了阿尔茨海默病治疗进展的步伐。

对此，诺贝尔奖得主、斯坦福大学神经科学家、阿尔茨海默病及其他脑部疾病研究权威Thomas Südhof评论道：“显而易见的负面影响在于，美国国立卫生研究院（NIH）的资金被白白挥霍，而整个领域的研究思路也受到了扭曲，因为许多科学家将这些有争议的结果当作自己实验设计的基础依据。”

在Science提出质疑后，Ashe 并未接受相关采访，只是提到了明尼苏达大学正在对 Lesné 的研究进行的审查（最终，这次审查结果是“没有发现学术不端的行为”），并表示这些问题让她“深感警觉”。

但她还是坚持道“我对 Aβ*56 仍然抱有信心”，同时提及她正在致力于研究 Aβ 寡聚体的结构。“我们已经取得了一些初步的、令人鼓舞的成果。我对这项工作仍旧充满热情，并坚信它有可能解释为何尽管近期针对淀粉样斑块的治疗尝试遭遇挫折，但 Aβ 相关的疗法仍可能具有疗效。”

曾经引用这篇论文来支撑自身实验的科学家们也开始对 Aβ*56 是否能够像论文中描述的那样被可靠检测和纯化，乃至其是否存在，产生了深深的质疑。

部分专家直接指出了论文中存在的问题，而另一些人则借此机会对淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病发病主因的主流假设提出了新的质疑。但也有科学家坚称，这一假设仍然具备一定的科学合理性，值得继续探索。

在相关报道发出后，Nature表示会严肃对待对其论文提出的担忧，并发表了一篇说明，称正在调查该论文，并建议对其结果保持谨慎，但除此之外没有发表任何评论。

直到两年过去，这件事才迎来了最终结局。

近日，Nature杂志和作者们都一致决定撤稿，除了 Lesné。不过，虽然通讯作者 Ashe 承认了图像操纵的行为，但坚持认为，该研究的主要结论依旧可靠，并不认为应该撤稿。

在近期发表于iScience杂志的一篇论文中，她与同事们宣称再次验证了 2006 年论文的主要发现。“我仍然坚信 Aβ*56 可能在阿尔茨海默病的发病机制中扮演着重要角色，靶向去除它或许能带来显著的临床效益。”

图丨相关论文（来源：iScience）

Ashe 在发给Science的一封电子邮件中表示，Nature“拒绝了”他们对 2006 年论文提出更正的努力，因此撤稿成为了“我们唯一的选择”。

“我们所有人都是出于同样的价值观——维护科学记录的完整性和准确性——只是我们在表达和处理这一问题的方式上有所不同，”Ashe 在邮件中补充说道。

印第安纳大学神经学家Donna Wilcock表示，Ashe宣称“重现”2006 年研究的说辞“言过其实”，历经两年，终于得以被撤稿，虽然称不上及时，但他认为，Ashe总算是“朝着正确方向迈出了重要一步”。

这桩学术公案，算是迎来了它的结局，但曾因这项研究而耗费的资源，及由此之后可能在阿尔茨海默病研究领域引发的长远影响与震荡余波，恐怕远未平息。

参考资料：

[1].https://www.science.org/content/article/researchers-plan-retract-landmark-alzheimers-paper-containing-doctored-images

[2].https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

[3]. https://pubpeer.com/publications/8FF7E6996524B73ACB4A9EF5C0AACF

本文内容不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以个人官网/官方/公司公告为准。