同日两篇《科学》！解开靶向“癌症之王”的关键

▎药明康德内容团队编辑

KRAS是癌症中最常见的基因突变之一，同时也与肿瘤恶性发展具有密不可分的联系。以有着“癌王”之名的胰腺癌为例，约90%的胰腺癌肿瘤中都能检测到KRAS突变，接受化疗的胰腺癌患者的诊断后生存期通常只有6-12个月。

在过去相当长的一段时间里，KRAS蛋白都被认为是“不可成药”的，直到近几年才出现了新的转机。在围绕KRAS抑制剂的研发热潮中，科学家带来了首批获FDA批准的KRAS靶向疗法，包括Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）。

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从已有的数据来看，KRAS靶向疗法仍具备改进空间，“因为只有不到40%的胰腺癌患者会对KRAS抑制剂治疗产生反应，如果我们能建立KRAS相关的分子标志物图谱，或许就能预测哪部分患者最有可能受益于KRAS抑制剂治疗了。”来自北卡罗来纳大学教堂山分校Channing J. Der教授表示。

在近期的《科学》杂志上，Der教授和同事通过背靠背两篇论文建立了全面的KRAS突变驱动的分子特征，同时他们也描述了KRAS突变是如何影响胰腺癌治疗结果的。

研究团队首先在KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）模型中急性抑制KRAS，然后利用RNA测序来检测转录组变化，这种急性抑制可以限制KRAS缺失后的补偿信号，让最终结果更加准确。过往相关研究认为PI3K-AKT-mTORC1信号通路主导了KRAS突变驱动的胰腺癌生长，但新研究数据却带来了完全不同的角度，研究者发现RAF-MEK-ERK MAPK信号通路才是癌症发展的真正推动途径。研究显示，KRAS癌症驱动能力高度依赖于ERK蛋白，并且ERK蛋白的独立激活是导致KRAS抑制剂耐药性产生的关键因素。

▲研究发现KRAS驱动癌症发生的通路与过往认知的有所不同（图片来源：参考资料[1]）

除此之外，作者还发现KRAS突变驱动的癌症发展中，有约80%的蛋白表达变化是在转录水平受到调节的，另外还有一些调节发生在转录后，比如ERK蛋白的磷酸化。而ERK蛋白还能进一步影响数百种基因的表达量。作者表示，他们发现的KRAS-ERK的基因特征包括278个参与细胞周期基因的上调，这些信息可以用于预测癌症患者对KRAS抑制剂的反应程度。

在另一篇论文中，作者重点展示了KRAS突变驱动下的蛋白磷酸化特征，研究一共鉴定出了2123个ERK依赖性的磷酸化蛋白，其中有67%在此前被认为与ERK无关。在此基础上，研究构建了一个基于ERK依赖性的磷酸化蛋白组的蛋白激酶信号网络，以此来展示随时间改变的激酶动态变化，包括周期蛋白依赖性激酶（CDK）等经典的激酶信号通路。

作者尝试在癌细胞模型使用ERK抑制剂后，观察了磷酸化信号网络变化。他们发现在1小时后，主要丢失的是ERK依赖性以及RSK（ERK的直接底物）依赖性的磷酸化。到了24小时后，则主要丢失的是CDK依赖的磷酸化，同时也伴随着其他激酶的激活，这都体现出磷酸化信号网络的动态变化过程。

▲研究揭示出KRAS-ERK磷酸化信号网络动态变化（图片来源：参考资料[2]）

结合癌症依赖性图谱（DepMap）数据，研究发现ERK磷酸化蛋白组中有17%对PDAC生长非常关键，主要富集于细胞核定位蛋白以及细胞周期调节以及RHO GTP酶信号通路中。除此之外，癌基因MYC是支持KRAS突变癌细胞生长的驱动因素，同时也推动了KRAS抑制剂耐药性的产生。

两篇论文揭示的这些信息极大地丰富了我们对KRAS突变、ERK信号通路的癌症病理学机制认识。这也为研究KRAS抑制剂耐药性提供了数据基础，有望带来更有效的KRAS肿瘤治疗策略。在这里，我们也为大家整理了部分KRAS靶向肿瘤疗法的相关临床进展，期待未来能见证更多KRAS靶向疗法的诞生，让更多癌症患者受益。

参考资料：

[1] Defining the KRAS- and ERK-dependent transcriptome in KRAS-mutant cancers. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adk0775

[2] Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adk0850

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