恒瑞的FORM 483，没有那么简单 | 见智研究

近日，恒瑞医药收到了美国FDA 483表格，此次FDA检查涉及公司连云港地区一处制剂生产场地，检查时间为2024年1月8日-16日。根据FDA官网，恒瑞此次的FORM 483挂网时间为2024年6月4日。

但这份FORM 483已经不是简单的483第一阶段，根据FDA官网数据库显示，恒瑞此次的现场检查已经进入第二阶段，OAI（Official Action Indicated）阶段。

意味着FDA在审查企业初步回复和改正措施后，做出了正式监管决定。

对于医药制造现场检查来说，已经进入严重阶段。

理论上恒瑞还有15天针对OAI进行回复和整改措施提交。

什么是FORM 483，OAI意味着什么？

FDA Form 483

FDA Form 483，也称为“检查观察表”，是美国食品药品管理局（FDA）在对药品、医疗器械、食品等企业进行检查时，如果发现企业违反了FDA法规，检查员会使用该表格记录这些观察结果。Form 483的目的是通知企业其设施、设备、流程或控制措施存在潜在的违反GMP（良好生产规范）或其他FDA法规的行为。

主要特点：

• 非最终决定：Form 483只是初步观察结果，并不代表最终的监管决定。
• 改进机会：企业在收到Form 483后有机会回复FDA，解释其观察结果并提供改进计划。
• 后续行动：企业的回复和纠正措施将决定FDA是否会采取进一步的监管行动。

Official Action Indicated (OAI)

Official Action Indicated (OAI)是FDA在审查企业回复和改正措施后，做出的正式监管决定。OAI表示FDA认为企业的违规行为严重，需要采取官方监管行动。

主要特点：

• 严重违规：OAI状态表明企业未能充分解决Form 483中指出的问题，存在严重违规行为。
• 监管行动：OAI可能导致FDA采取一系列监管行动，包括警告信（Warning Letter）、进口禁令、产品召回、甚至法律诉讼。
• 整改要求：企业在收到OAI后，通常需要进行更大范围的整改，并可能面临进一步的FDA检查。

关系

Form 483和OAI的关系可以总结如下：

1. 初步观察：FDA检查员在企业检查中发现问题，并使用Form 483记录这些初步观察结果。
2. 企业回复：企业收到Form 483后，有机会回复FDA，解释问题并提供改进计划。
3. 评估和决定：FDA审查企业的回复和改进措施。如果FDA认为问题没有得到充分解决，可能会将企业状态升级为OAI。
4. 正式行动：在OAI状态下，FDA可能采取更严厉的监管措施，要求企业进行彻底整改，确保符合FDA法规。

因此可见，恒瑞此次1月的现场检查第一次回复和整改并没有得到FDA全面认可，目前已经进入下一步OAI阶段。恒瑞将再有一次回复和整改机会，一旦此次还不能获得FDA认可，则恒瑞此次现场检查的工厂将面临警告信，乃至禁止出口的情况。

作为全球最严监管的FDA，每年在美国境内及境外的现场检查超过17000次，从FDA官方数据来看，国际检查数量总体逐年增加，意味着FDA对全球供应链的关注和对国际合规性的重视。

此外，OAI分类检查在最近几年有所增加，表明严重违规行为的发现增多，可能导致更多的官方行动。

中国药企要持续提升制造合规，保持竞争优势

此前，华尔街见闻·见智研究在文章《以药明康德为代表的中国CXO产能，会被轻易取代吗？》的文章中，重点介绍了制造合规对于行业的重要性。相对于印度等国家，中国在高质量产能的合规上已经处于领先。保证合规这也是在目前国内药企的一个优势。

此外，对于市场传闻的造假一说，从FORM 483的具体内容来看，公司的问题与造假关系不大，主要集中在设备与流程合规上。

具体来看，主要问题包括：无菌保障细节管理及清洁验证评估细节不充分；文件管理软件存在漏洞，对废弃记录文件销毁管理不充分；生产个别辅助设备计算机系统不符合21CFR Part11的要求；仓储空调故障维护不足；故意拖延检查。

不过，对于恒瑞卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的双艾组合出海来说，此次检查的生产厂址与双艾并不在同一地点，没有影响。

去年君实PD1在美国上市前夕曾收到FORM 483，见智研究在《君实PD-1出海再进一步》中曾对其做出解读，当时公司合作方收到的3条意见很容易解决，在第一轮回复FDA后，FDA同意公司整改方案并没有进一步行动，其特瑞普利单抗后续也顺利在美国获批上市。

因此，恒瑞此次现场检查虽然进入了OAI阶段，但公司仍有一次回复改进的机会，相信恒瑞也会就此进一步反思，快速进行合规回复，并在内部查找原因，保证未来不会再出现此类问题。

附FORM 483全文（翻译+原文）

观察1
防止声称无菌的药品产品微生物污染的程序未能包括无菌和灭菌过程的充分验证。具体而言：

A) 产品接触设备包括(b)(4)，塞子鼓，(b)(4)在没有适当包裹的情况下进行灭菌，并从A级推车转移到RABS内部时未覆盖。在填充室(b)(4)内的车间中，A级区域（RABS外部）和B级区域（房间的其余部分）之间没有物理分隔。气流可视化研究未包括A级和B级之间的过渡。

B) 在观察为美国市场生产的批次(b)注射剂USP时，我们观察到添加塞子的例行干预操作，开始时间为3:58 PM，结束时间为4:03 PM，但您公司的批次记录中记录的开始和结束时间为4:00 PM至4:01 PM（16:00 - 16:01），这与我们观察到的干预时间有显著差异。进一步审查程序PO-101-007《填充岗位操作程序》，生效日期2023年11月30日，发现关于干预开始和结束时间的程序定义不清晰。

C) 您的工艺模拟研究（培养基填充）在您的一般注射车间进行的操作无法确保代表当前的商业生产操作。

D) 关于执行常规和非常规干预的生产操作员的重新资格认证程序不充分。在审查六项培养基填充研究时，我们发现操作员执行了大部分干预，一些操作员执行了几次干预，而一些操作员在培养基填充研究中没有执行任何干预，但所有这些操作员都被重新资格认证。因此，无法确保所有参与商业生产操作的操作员都具备在无菌操作过程中执行干预的资格。

观察2
容器密封系统无法提供足够的保护，以防止储存和使用中可能导致药品产品变质或污染的外部因素。具体而言：

您的容器密封完整性测试用于I（b）注射剂（USP）不充分。测试使用了空瓶而不是填充瓶。微生物挑战研究没有正控制。染料渗透研究使用人眼检测结果“未检测到”，未指定检测限。

观察3
设备和器具未适当清洁，无法防止可能改变药品产品的安全性、身份、强度、质量或纯度的污染。具体而言：

A) 清洁验证研究未考虑所有设备的最难清洁产品的浓度。此外，某些产品的塞子处理过程包括一个(b)(4)步骤，但未考虑为清洁验证的污染物。

B) 清洁验证的最大周期未必比常规清洁周期更差。

C) 检测剩余活性污染物（产品）的擦拭和冲洗样本包括一些“未检测到”结果，但报告中未提供检测限。

观察4
质量控制单位缺乏批准所有影响药品产品身份、强度、质量和纯度的程序或规范的责任。具体而言：

A) 质量单位缺乏对受控文件（如生产批记录、验证协议和报告、变更控制和标准操作程序）的充分控制。在2024年1月8日的检查过程中，我们观察到批记录、验证报告和变更控制的原始执行页被丢弃在垃圾桶中。当这些原始记录与存档的官方记录进行比较时，生产数据等信息不一致。

B) 质量单位缺乏对根据程序PR-416《批记录准备、签发、审查和归档管理程序》（生效日期2023年6月20日）和QS-001《受控文件管理（DMS系统）》（生效日期2023年6月16日）控制的主生产批记录的充分控制。在检查期间，发现批记录通过软件DMS系统签发给生产人员进行记录控制，但生产人员可以通过批记录上的二维码条形码复制批记录，这在当前检查中已被证实发生。例如，参见上述关于在检查过程中在垃圾桶中发现的原始执行/填写的批记录页的信息。

C) 视觉检查操作员的官方眼科检查结果未由质量单位审核和管理。

D) 在废弃区域等待销毁的注射药品产品未被妥善保管。在2024年1月8日的检查过程中，我们观察到废弃大楼的(b)(4)门是敞开的且没有人员在场。这座大楼位于公共人行道和街道的正对面，围栏约3.5英尺高。根据您的公司，围栏装有警报器，以防止私人人员爬过围栏，但在我们的检查过程中，发现警报器不工作。

E) 没有充分的数据完整性计划，包括由质量保证单位对电子数据进行统计上合理的综合审查，以确保质量控制实验室生成的所有色谱和非色谱电子数据的完整性、一致性和准确性。

观察5
与药品生产相关且在保留期内的记录未能在授权检查时立即提供。具体而言：

在对贵公司的废弃文件区域进行检查时，我们要求被带到丢弃办公废物的区域，大约(b)(4)步的距离。我们要求被带到这个区域时，观察到至少有一人用手机打电话。完成手头的任务后，我们被引导绕过建筑物外侧，通过前门进入公司，这增加了大约(b)(4)小时的步行时间。当我们走向设施内的废弃垃圾桶时，看到一名女性工作人员快速地将文件放入垃圾桶，周围还有大约2至3人观察，其中两人站在乘客侧门前。我们看到其中一人快速地将手从前面移到背后，手中似乎拿着撕碎的文件，随后注意到车辆下方有一叠约8英寸厚的文件。上述文件内容与观察4中描述的内容相符。这些事件以及对文件内容的审查延迟了我们检查的及时有效进行。

观察6
计算机或相关系统没有采取适当的控制措施，确保主生产和控制记录或其他记录的变更仅由授权人员进行。具体而言：

A) 贵公司的GMP相关计算机系统和设备遍布各个制造车间，不符合21 CFR Part 11的要求。例如：

贵公司操作的便携式非活性粒子监测设备用于进行非活性粒子（NVP）计数的测试数据生成，支持一般注射制造操作的环境监测/洁净室认证活动。设备没有时间戳审计追踪、数据管理、报警管理、记录存档和检索功能。我们发现这些设备的设备验证活动从未由贵公司进行。

B) 贵公司操作的容器完整性测试设备和支撑一般注射制造操作的完整性测试设备没有时间戳审计追踪、数据管理、报警管理、记录存档和检索功能。

观察7
用于储存药品的建筑物未保持良好的维修状态。具体而言：

在2024年1月12日对您的仓库设施（2 - 8°C冰箱）的检查过程中，我们观察到仓库地板上有一滩约100平方英尺的水，已释放的成品注射药品产品的托盘直接堆放在这滩水上。此外，我们在另一个空调冷凝器附近看到第二滩水，冷凝器似乎由于锈蚀和不充分的胶带固定而泄漏。连接托盘架的金属梁似乎被腐蚀，并试图通过增加额外的油漆层覆盖。此外，我们在冷凝器下方和周围的地板上看到类似黑霉菌的生长，这些地方距离已释放的药品成品不到一英尺。这些药品包括批次号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于美国市场)，批次号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于英国市场)，准备出口至美国和国际市场。

观察8
洗涤和厕所设施缺乏冷热水。具体而言：

在对贵公司注射药品生产车间(b)(4)的检查过程中，我们观察到在进入D级衣物消毒室之前的洗涤设施没有热水或温水。此外，您的车间经理确认整个车间的所有洗手站都没有温水或热水，包括C级和B级区域内的洗涤设施。该车间用于制造无菌注射药品成品，供应美国市场。

检查日期 2024年1月8日（星期一），2024年1月9日（星期二），2024年1月10日（星期三），2024年1月11日（星期四），2024年1月12日（星期五），2024年1月15日（星期一），2024年1月16日（星期二）

签发日期 2024年1月16日

检查员签名 Arsen Karapetyan, 调查员, DOC
Qiao Y. Bobo, 部门主任, CDER/OPQ/OPMA