了解带状疱疹及其疫苗的研发现状

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前言

水痘-带状疱疹病毒（VZV）是一种普遍存在的具有双链DNA基因组的甲型疱疹病毒。VZV只自然感染人类，没有动物宿主；其主要靶点是T淋巴细胞、上皮细胞和神经节。原发性感染引起水痘，在此期间VZV潜伏在神经节神经元中。随着年龄的增长或免疫功能受损的个体对VZV的细胞免疫力下降，VZV会重新激活，导致带状疱疹。

带状疱疹（HZ）可能导致多种并发症，如带状疱疹后神经痛（PHN）和其他严重的神经和眼部疾病，例如，脑膜脑炎、脊髓炎、脑神经麻痹、血管病、角膜炎和视网膜病变以及多种内脏和胃肠道疾病。VZV具有高度传染性，通过空气传播，在温带国家的传播率极高。此外，许多病毒来自皮肤，高度集中在囊泡中；皮肤细胞和无细胞VZV经常脱落，可能是感染性无细胞空气传播病毒的主要来源。

VZV的高效传播使大多数儿童会在10岁之前感染水痘。儿童水痘通常是自限性的，一旦患者康复，就会产生持久的免疫力。大多数年龄较大的儿童和成人携带潜在的野生型VZV或疫苗型VZV（vOka）。目前，即使是常规接种水痘疫苗的国家，也没有根除VZV。HZ的发病率会随着年龄的增长而增加，同时也有并发症的风险，如PHN。人口老龄化预计将导致发达国家带状疱疹病例数量大幅增加。

目前，接种疫苗是预防和降低发生HZ的主要机制。预防HZ的疫苗包括带状疱疹减毒活疫苗（ZVL）和重组带状疱疹疫苗（RZV）。RZV已显示出对年龄≥50岁人群的有效性超过90%。接种后10年，疫苗对HZ的有效性保持在70%以上。成人疫苗接种，有可能减轻疾病负担，从而有助于维持功能和生活质量，以支持老年人的健康老龄化。

带状疱疹的流行病学

HZ的终生风险超过30%。HZ的全球发病率为3-5人/每1000人/年，在大于等于50岁的人群中发病率为5.23-10.9人/每1000人/年。在美国，每年有100多万人患上带状疱疹。带状疱疹的发病率和严重程度都随着年龄的增长而增加，这是由于对VZV的细胞介导的免疫力下降。几乎一半的老年带状疱疹患者会出现并发症，其中PHN是带状疱疹最严重的并发症，约15%的病例发生。到85岁之前，50%的人会患上带状疱疹。

在VZV疫苗问世之前，约30%的成年人一生中会患带状疱疹。然而，最近，由于越来越多的老年人、免疫抑制器官移植受者、接受癌症或自身免疫性疾病化疗的患者、艾滋病毒感染者和慢性病患者，较高比例的人口对VZV表现出免疫受损并发展成带状疱疹。人种是一个众所周知的保护性因素，与白人成年人相比，美国和英国的黑人成年人带状疱疹的发病率低25-50%。健康的水痘疫苗接种者患带状疱疹的风险低于未接种疫苗的人。大多数对发达国家带状疱疹总体人群发病率的研究表明，无论这些国家是否有水痘疫苗接种计划，其发病率都呈上升趋势。

宿主对水痘带状疱疹病毒的免疫反应

原发性VZV感染（水痘）诱导VZV特异性抗体和细胞介导的免疫反应。VZV特异性抗体在与水痘或带状疱疹患者再次接触病毒期间参与保护宿主，VZV特异性抗体的水平在一生中保持较高，变化相对较小。VZV细胞介导的免疫反应（CMI）涉及T淋巴细胞，包括CD4+和CD8+效应和记忆T细胞，以及自然杀伤细胞。VZV特异性T细胞反应的程度与水痘和带状疱疹的严重程度呈负相关。水痘-带状疱疹病毒CMI是维持VZV潜伏期所必需的。

在初次发生水痘期间，VZV在感觉神经节的神经元中就建立了终身潜伏。水痘可诱导对VZV的免疫力，从而防止再激活病毒繁殖。当潜伏的VZV重新激活时，记忆性宿主免疫反应通常能够及时阻止VZV的复制，以防止HZ的发展，这种重新激活通常是无症状的。然而，这种免疫力会随着时间的推移而下降，直到降至临界阈值以下，使VZV重新激活，从而繁殖并引起带状疱疹。当发展成带状疱疹时，其严重程度受到预先存在的（记忆）VZV CMI的限制，但不受VZV抗体的限制。

带状疱疹疫苗

目前，全球上市主要使用的带状疱疹疫苗有两种，分别为带状疱疹减毒活疫苗（ZVL）和重组带状疱疹疫苗（RZV）。ZVL最早由默克公司研发，于2006年5月经EMA获批，但并未在中国上市。2017年10月，葛兰素史克公司研发生产的RZV经FDA批准用于预防≥50岁成人带状疱疹，并于2020年6月在中国正式上市。2021年7月，FDA扩大了RZV的适应症范围，包括了因已知疾病或治疗导致的免疫缺陷或免疫抑制，患带状疱疹的风险增加的≥18岁成年人。ZVL和RZV目前已在全球 62 个国家获批，截至 2021 年2月，ZVL 在全球已接种 5,100 万剂次。在 RZV已获批的 36 个国家中，已有10 个国家对带状疱疹疫苗进行指南推荐，其中 7 个国家优先推荐接种RZV。

大多数疫苗，包括水痘疫苗，都是在易感人群感染病原体之前接种的。这些疫苗可诱导预防原发性感染和疾病的免疫力。相反，针对HZ的疫苗接种是针对那些以前感染过VZV并对水痘具有固有免疫力，但携带潜在的VZV的人，该病毒可以重新激活并导致HZ。为了达到有效性，带状疱疹疫苗必须发挥“治疗性疫苗”的作用，并诱导更有效的免疫反应，以防止已经感染且对VZV已有免疫力的人重新激活潜在的VZV。

带状疱疹疫苗中国的研发现状

GSK 公司的Shingrix 是中国唯一获批的带状疱疹疫苗，用于50岁及以上成人预防带状疱疹，保护力高达 90%以上。该疫苗在2019年被NMPA批准。我国带状疱疹疫苗接种率与欧美等国家之间有较大差距。根据美国CDC数据，2020 年≥50 岁和≥60 岁成年人的带状疱疹疫苗接种覆盖率分别为 29.4% 和 39.1%；英国将带状疱疹疫苗纳入接种计划，为70岁以上老年人提供，据官方发布，2020年覆盖率达到40.6%。相较之下，中国带疱疫苗接种率仅为0.2%左右。

此外，有较多公司都在临床前研究阶段，包括瑞科生物、智飞生物等。带状疱疹的mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗也有公司布局。

小结

当前公众普遍对儿童接种水痘疫苗认知度高，对成年人接种疫苗预防带状疱疹缺乏认知，尤其中老年人群中带状疱疹认知率非常低，接种意愿度较低。然而，在普通人群中，带状疱疹的终生风险在20-30%之间，在50岁以后风险急剧增加，85岁时带状疱疹的终生风险达到50%。随着全球社会的老龄化，50岁以上的老年人口占比增加，病毒激活引起带状疱疹的人越来越多。带状疱疹患者很可能出现带状疱疹后的神经痛，这会极大地影响患者的生活质量。

目前，带状疱疹的治疗尚无特效药，接种带状疱疹疫苗是非常有效的预防手段，可降低带状疱疹后神经痛的发生率，缩短发病的持续时间。因此，有效的带状疱疹疫苗具有巨大的市场潜力。2022年，中国疾病预防控制中心、中华预防医学会等机构提出倡议，要积极响应国家号召主动接种带状疱疹疫苗，以预防中老年人常见感染性疾病。随着国家的宣传和推荐，更多国产疫苗的研发和获批上市，未来会进一步提升疫苗接种率，保护人们免受带状疱疹的侵扰。

参考文献：

1.Varicella zoster virus infection. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 2:1:15042.

2. Herpes Zoster Vaccines.J Infect Dis. 2021 Oct 1; 224(Suppl 4): S429–S442.

3. 《人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告》2023 弗若斯特沙利文

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