Nature Aging：这种常见的老药，增强衰老细胞清除，抗衰延寿

撰文 | 宋文法

细胞衰老，是指细胞进入一种基本上不可逆的生长停滞状态，永久停止分裂但不会死亡的过程。众所周知，衰老的细胞会在组织中的积累，并导致与年龄相关的疾病。因此，清除衰老细胞可以作为改善生理功能和预防与衰老相关疾病的有效治疗策略。

早期研究表明，限制热量与长寿和减少衰老细胞积累有关，而钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂也可有效降低血糖水平，从而导致热量损失。然而，尚不清楚SGLT2抑制剂是否能影响衰老细胞清除。

2024年5月30日，日本顺天堂大学的研究人员在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging "的研究论文。

该研究显示，一种用于治疗糖尿病的老药卡格列净，通过通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2，激活免疫系统促进衰老细胞的清除，从而改善衰老表型变化，卡格列净治疗早衰小鼠模型，可延长寿命，即使从中年开始治疗也是如此。

卡格列净，SGLT2抑制剂，主要用于治疗2型糖尿病，通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，从而降低血糖。

在这项研究中，研究人员用高脂肪饮食（HFD）喂养小鼠8-10周，以诱导细胞衰老，并用卡格列净（口服）治疗7天，分析了葡萄糖代谢变化和衰老。

研究发现，与对照组相比，卡格列净治疗可显著改善葡萄糖代谢，并降低胰岛素抵抗。

此外，卡格列净治疗还可降低衰老相关标志物，包括降低衰老相关的β-半乳糖苷酶活性，并降低了促炎衰老相关分泌表型（SASP）因子。

不仅如此，卡格列净治疗还降低了小鼠脂肪组织炎症和氧化应激，4周的卡格列净治疗明显改善衰老表型，如SA-β-半乳糖苷酶活性降低、脂肪炎症改善、减轻代谢异常，并消除衰老细胞。

SGLT2抑制对衰老细胞的影响

研究人员还分析了胰岛素，与卡格列净相比，胰岛素治疗并没有改善衰老表型变化，表明卡格列净的效果不是归因于葡萄糖代谢。

通过代谢组学分析发现，卡格列净可导致血浆中5-氨基咪唑-4-甲酰胺1-β-D-呋喃核苷（AICAR）水平显著升高，AICAR是一种已知可激活AMPK的代谢物，从而导致激活的AMPK水平升高。

值得注意的是，用AICAR治疗小鼠，可导致衰老相关的β-半乳糖苷酶活性降低，与SGLT2抑制剂类似。然而，抑制AMPK则会增加了β-半乳糖苷酶活性，证实了AICAR和AMPK在SGLT2抑制剂中的作用。

早期研究显示，免疫系统和PD-1/PD-L1积极参与细胞衰老，其中AMPK已知会负向调节PD-L1表达。因此，研究人员分析了SGLT2抑制剂影响衰老细胞PD-1的表达。

结果发现，卡格列净治疗可显著减少小鼠模型中PD-L1阳性衰老细胞的数量，表明卡格列净的抗衰老作用部分由免疫系统介导。

延长早衰小鼠模型的寿命

最后，研究人员还发现，卡格列净治疗可减少小鼠模型动脉粥样硬化斑块中的衰老细胞，还延长了早衰小鼠模型的寿命，即使从中年开始治疗也是如此。

研究人员表示，在这项研究中，我们证明了SGLT2抑制剂可改善糖尿病、动脉硬化、早衰症状，并延长了寿命。也许未来，SGLT2抑制剂可能用于治疗各种与衰老相关的疾病。

研究人员指出，与传统的衰老细胞消除剂不同，SGLT2抑制剂是一类新型治疗剂，副作用更少，因为它们通过激活免疫系统来促进衰老细胞的消除。

综上，结果表明，SGLT2抑制剂可通过激活免疫系统促进衰老细胞的清除，产生抗衰老作用，凸显了SGLT2抑制剂作为一种有效抗衰策略的临床潜力。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s43587-024-00642-y

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