上海
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药物失效了，怎么回事？
撰文｜吕雄
老 王（化名）患2型糖尿病16年合并糖尿病肾病，现服用二甲双胍联合长效促泌剂格列齐特，血糖控 制不理想。下一步如何治疗？主任查房时，这个问题一抛出，引发科内医生们的热议。
“老王胰岛素分泌功能可能很差了，再用磺脲类药物会加速β细胞衰竭，不能用了。”
“不如换成长效的格列本脲吧，再加用其它降糖药比如罗格列酮！”有人建议。
“患者有糖尿病肾病，另换一个磺脲类较大可能存在后续的继发性失效，应该使用胰岛素治疗！”也有医生反驳道。
“患者低血糖风险高，认知能力差，胰岛素不合适吧？”
磺脲类降糖药是一类临床常用的口服降糖药，在糖尿病相关指南中占有重要地位。从上述热议中可看出在临床使用中有时会出现使用失效的情况，这究竟是什么原因呢？该如何处理呢？
磺脲类药物失效的种类和原因
1.原发失效：即一开始就没有效果，一般是指在饮食控制、运动治疗，并服用大量磺脲类降糖药治疗1个月以上，效果仍不佳。可能与患者无用药适应症有关，如1型糖尿病、胰源性糖尿病、胰岛功能严重衰竭、胰腺切除等。
2.继发失效：指在使用磺脲类降糖药初期有效，血糖控制满意，一段时间后疗效逐渐下降，大剂量使用仍不能使血糖达标。
3.假性失效：是饮食不当、运动过少、没有按时足量服药、存在其他合并症、应用其他升高血糖药物（如糖皮质激素）、磺 脲类应用剂量过高，造成低血糖后应激性高血糖等原因造成的。
磺脲类药物降糖作用的基本原理是促进胰岛β细胞分泌胰岛素，其降糖作用有赖于尚存的相当数量有功能的胰岛β细胞。
而原发性失效的原因可能与严重的胰岛β细胞功能损害和/或胰岛素抵抗有关；继发性失效的原因可能与胰岛β细胞功能逐渐下降有关。继发性失效后的高血糖状态会进一步加重β细胞的损害，增加心血管疾病的发病风险，因此早期发现并处理至关重要。
此外，磺脲类继发性失效的发生还与胰岛素抵抗增加、磺脲类受体的不敏感及传导通路异常、自身免疫反应及基因多态性有关，没有证据证明和磺脲类药物有直接关系。
磺脲类药物继发性失效后还能继续用吗？
病程较长的糖尿病患者经常面临一些问题：磺脲类药物继发性失效后是否停用？自身的胰岛细胞是否还具有分泌功能？此时若添加胰岛素，是否还应继续使用磺脲类药物？
Kunavisarut于2015年欧洲糖尿病年会发言中提及的一项研究，纳入二甲双胍联合最大剂量磺脲类药物治疗血糖仍控制不 佳[糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%]的T2DM患者，中位病程12年，保持二甲双胍剂量不变的情况下分别在磺脲类药 物维持治疗2周、停用4周和再次使用1/4剂量治疗2周后行3次口服葡萄糖耐量试验。
结果显示最大剂量与1/4剂量治疗期间平均血糖均显著低于停用期间，β细胞功能均显著优于停用期间，且具有统计学差异。与1/4治疗剂量相比，最大剂量治疗期间β细胞功能有更优的趋势。
以上结果提示，在二甲双胍与磺脲类药物的联合治疗中，最大剂量磺脲类药物治疗失效后，将其继续保留在方案中仍利于患者的血糖管理[3]。
Yokoyama等及Srivanichakorn等均证实在已接受胰岛素治疗的长病程T2DM患者中，继续使用格列美脲较停用组更利于持续控制HbA1c，且格列美脲可持续有效促进胰岛素分泌。
Nybäck-Nakell等对中位病程长达19年、接受磺脲类治疗16年且联合胰岛素治疗10年的T2DM患者进行研究，基线测量后停用磺脲类药物，如空腹血糖增加超过40%或血糖超过20mmol/L则重新启用磺脲类药物，结果发现80%的患者由于血糖控制恶化而重新启用磺脲类药物。
因此，对于长病程和长期胰岛素治疗的T2DM患者而言，在治疗方案中保留磺脲类药物可持续促进胰岛素分泌，继续发挥降糖作用[3]。
接下来有几个问题想考考你：
老王还能继续服用磺脲类药物吗？
糖尿病肾病患者怎么用药？
磺脲类药物怎样联合用药呢？
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参考文献：
[1]U.K.Prospective Diabetes Study Group. Perspectives in Diabetes U.K.Prospective Diabetes Study 16 overview of 6 Years.Therapy of Type II Diabetes: A Progressive Disease. Diabetes, 1995, 44:1249-1258.
[2]母义明,杨文英,朱大龙.等.磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版).药品评价.2017,14(1):5-12.
[3]磺脲类药物在2型糖尿病长期血糖管理中的应用.中华糖尿病杂志, 2018,10(3) : 237-240.
责任编辑丨冯梓莹
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