首个且唯一GLP-1 RA肾脏结局研究——FLOW结果重磅发布！

当地时间2024年5月24日，一项具有里程碑意义的开创性研究——FLOW研究结果在第61届欧洲肾脏协会年会（ERA）重磅公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。FLOW研究是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）首个且目前唯一将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验，该研究证实司美格鲁肽1.0mg在2型糖尿病（T2DM）伴慢性肾脏疾病（CKD）成人患者中具有明确的肾脏获益，在标准治疗的基础之上，加用司美格鲁肽1.0mg可显著降低肾脏复合终点风险达24%1。

FLOW研究结果强有力地表明，司美格鲁肽1.0mg可为糖尿病患者提供“心脑肾”全面的靶器官保护，使GLP-1 RA成为心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）时代的“四连珠”之一，为CKM的优化管理带来新的有利武器。

图1 GLP-1 RA成为慢性肾脏病治疗的第四支柱

RAASi：肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；SGLT-2i：钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂；MRA：醛固酮受体拮抗剂；GLP-1 RA：胰高血糖素样肽-1受体激动剂

关于司美格鲁肽肾脏获益的期待由来已久

近年来，GLP-1 RA研究不断取得突破，一些新型药物被充分证实具有显著的心血管获益，同时发现其具有潜在的肾脏获益。2016年公布的SUSTAIN 6研究是一项心血管结局试验，该研究主要证实了司美格鲁肽可显著降低合并心血管疾病（CVD）或高危因素的T2DM患者主要心血管不良事件（MACE）风险，同时研究还探索了司美格鲁肽对肾脏复合终点（次要终点，包括新发持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、终末期肾病或需持续肾脏替代治疗如透析或肾移植）发生风险的影响。分析发现，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低心血管（CV）高风险T2DM患者的肾脏复合事件风险达36%2。

图2 SUSTAIN 6研究次要肾脏复合结局

此外，SUSTAIN 6研究的事后分析表明，司美格鲁肽能够延缓肾小球滤过率（eGFR）下降及蛋白尿进展3。

图3 SUSTAIN 6研究事后分析结局

SUSTAIN 6研究及其事后分析结果初步揭示GLP-1 RA司美格鲁肽在肾脏保护方面的潜力，引起了广泛关注。然而，由于该研究的主要终点是心血管事件，司美格鲁肽的肾脏获益需要通过肾脏结局试验进一步验证。因此，临床对司美格鲁肽在肾脏获益方面的期待由来已久。

司美格鲁肽肾脏获益到底如何？用FLOW研究说话

GLP-1 RA司美格鲁肽的肾脏获益究竟如何呢？本次ERA大会上公布的FLOW研究结果成为解答这一问题的重要突破口。FLOW研究是一项多中心、国际、随机、双盲、平行组、安慰剂对照和事件驱动的Ⅲb期肾脏结局试验，也是GLP-1 RA首次且目前唯一将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验。

FLOW研究在全球28个国家 387个医疗中心开展，同时我国也有4家医疗中心参与了该研究。共纳入3533例T2DM伴CKD成人患者，按照1:1比例随机分组，其中1767例接受司美格鲁肽+CKD标准治疗，1766例接受安慰剂+CKD标准治疗。CKD标准治疗是使用说明书或最大可耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）维持治疗（除非是有禁忌或不能耐受）。评价在标准治疗基础上使用每周一次1.0mg司美格鲁肽与安慰剂相比对肾脏复合结局（较基线eGFR持续降低≥50%、发生持续性eGFR<15 ml/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗[透析或肾移植]、肾性死亡或心血管疾病死亡）发生率的影响。

图4 FLOW研究设计

参与者基线平均年龄66.6岁，30.3%为女性，平均HbA1c 7.8%，糖尿病病程≥15年者占56.8%，平均eGFR为47.0 ml/min/1.73 m2，平均UACR为567.6 mg/g，平均身体质量指数为32.0±6.3 kg/m2；基线时的药物使用情况如图5所示。总的来说，司美格鲁肽组和安慰剂组在基线特征上无显著差异。

图5 基线时的药物使用情况

中位随访3.4年，研究结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组发生主要肾脏事件的风险显著降低24%（HR=0.76；95% CI，0.66~0.88；P = 0.0003）。

图6 主要肾脏事件

既往GLP-1 RA的肾脏获益证据主要来自心血管结局试验（CVOT）的次要终点，而FLOW研究首次将肾脏结局作为主要研究终点，研究结果令人振奋，证实了GLP-1 RA司美格鲁肽1.0mg在 T2DM伴CKD人群中具有明确的肾脏获益，在标准治疗的基础之上，降低肾脏复合终点事件的风险达24%，为该类患者提供了新的治疗选择。

以司美格鲁肽为代表的GLP-1 RA将成为CKM时代的“四连珠”中最新的一颗明珠

首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授对FLOW研究进行了点评：

T2DM、CVD和CKD是威胁人类健康的三大类慢性疾病。我国CVD现患病人数3.3亿，T2DM患者约1.2亿，CKD患者约1.2亿4。既往研究证明，T2DM、CVD和CKD常常合并存在，在病理生理机制上是相互影响、相互促进的，一种疾病会增加其他疾病的发病风险，导致恶性循环5。既往我们对T2DM和CVD之间的联系关注的更多，事实上CKD的疾病负担也十分沉重，不容忽视。基于此，2023年10月，美国心脏协会（AHA）发表了关于CKM的主席建议，将CKM定义为：一种由肥胖、糖尿病、CKD和CVD（包括心力衰竭[HF]、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病，正式拉开了探索CKM的序幕6。

目前通过肾脏结局试验SGLT-2i和MRA等已被证实能够降低T2DM伴CKD患者的肾脏事件风险，但是患者仍存在残余风险7-10，仍需要更多的治疗药物来降低共病患者的肾脏事件风险。

FLOW研究是GLP-1 RA首次且目前唯一将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验，其结果令人鼓舞，或将影响指南并改变临床实践。数据显示，与接受安慰剂的患者相比，接受司美格鲁肽的患者发生主要复合终点事件的风险降低了24%（该主要复合终点事件包括肾脏疾病结果以及因心血管和肾脏原因导致的死亡）。值得注意的是，该结果是在基线95.3%的患者使用RAASi和15.6%的患者使用SGLT-2i的情况下获得的，试验结果将CKD的治疗支柱从三项（RAASi、SGLT-2i和MRA）增加为四项。FLOW研究结果为伴CKD的T2DM患者的治疗提供了改善肾脏结局的新途径，同时将CKM的优化管理带入了全新的时代。

专家简介

马长生 教授

•主任医师、教授，博士生导师，首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心主任。现任国家心血管疾病临床医学研究中心主任、北京市心血管疾病防治办公室主任、首都医科大学心脏病学系主任。

•兼任中华医学会心血管病学分会候任主任委员，国家卫健委能力建设和继续教育心血管病学专家委员会主任委员，国家卫健委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任，中国生物医学工程学会介入医学工程分会主任委员，Circulation副主编，PACE主编，Europace、JICE、Circulation AE、CMJ等国内外30余种学术期刊编委，北京市科委心血管领域“领衔专家”。

•享受政府特殊津贴，为“卫生部有突出贡献的中青年专家”、“北京学者”、“科技北京百名领军人才”、“北京市高层次卫生技术领军人才”、“推动北京创造的科技人物”，获“吴阶平-保罗杨森医学药学奖”。

•作为课题负责人承担了国家“十五”科技攻关计划、“十一五”高技术研究发展计划（863计划）、“十二五”科技支撑计划、“十三五”重点研发专项、国家自然科学基金等省部级以上科研项目20余项，发表论文900余篇（其中SCI收录243篇），主编《心律失常射频消融图谱》、《介入心脏病学》等学术专著多部，三次获得国家科技进步二等奖。

参考文献：

1. Perkovic V,et,al. N Engl J Med. 2024 May 24.

2. Marso SP,et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

3. Shaman AM, et al. Circulation. 2022 Feb 22;145(8):575-585.

4. 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国循环杂志,2023,38(6):583-612.

5. Marassi M, et al. Cardiovasc Diabetol. 2023 Jul 31;22(1):195.

6. Ndumele CE, et al. Circulation. 2023 Nov 14;148(20):1606-1635.

7. Perkovic V, et al. N Engl J Med 2019 June 13;380:2295-306.

8. Heerspink HJL, et al. N Engl J Med 2020 Oct 8;383:1436-46.

9. Herrington WG, et al. N Engl J Med 2023 Jan 12;388:117-27.

10. Bakris GL, et al. N Engl J Med 2020 Dec 3;383:2219-29.