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改写教科书,颠覆中心法则:这种抗病毒防御系统将RNA重写为新基因,产生强大的抗病毒免疫力

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撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

早在1958年,DNA双螺旋的发现者之一——弗朗西斯·克里克(Francis Crick)提出了著名的中心法则,为遗传信息的传递构建一个大框架:DNA→RNA→蛋白质。根据这一法则,DNA作为基因模板,转录生成RNA,RNA再翻译为蛋白质。

1970年,科学家们在一些病毒中发现了逆转录酶,这种酶可以将RNA逆转录成DNA,这为中心法则做出了重要补充,揭示了遗传信息并不只是单向流动,也可以实现从RNA→DNA的逆向流动。

而最近,哥伦比亚大学的研究人员发现了一个更奇特的现象,一种存在于细菌中的逆转录酶将RNA作为模板来读取,并在DNA中生成全新基因。然后,这一基因重新转录成RNA,当细菌被病毒感染时,RNA被翻译成保护性蛋白。相比之下,病毒的逆转录酶并不会产生新基因,它们只是简单地将将RNA逆转录为DNA。

这项工作强调了细菌逆转录酶以RNA为模板创造新基因的基因组编码潜力,是对中心法则这一遗传信息传递方式发起挑战,也将改变人类看待基因组的方式!

这项新研究于2024年5月8日在线发表于预印本平台bioRxiv上,并在5月22日被 Nature 头条报道。


细菌通过部署多种免疫防御系统来抵御病毒和其他入侵者,比如强大的免疫防御系统CRISPR,可以感知并靶向切割外来核酸,这也被改造为现在广泛应用的CRISPR基因编辑工具。

此外,细菌中还有一个更神秘的防御系统——防御相关逆转录酶(Defense-associated reverse transcriptas,DRT) ,该系统包含一种逆转录酶和一小段没有任何明确功能的神秘RNA。这个RNA序列似乎没有编码任何蛋白质,但其DNA产物的身份和功能在很大程度上仍然未知。

为了弄清楚这个系统是如何工作的,哥伦比亚大学的Samuel SternbergStephen Tang领导的研究团队探索了肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)的防御相关逆转录酶产生的DNA分子。他们发现了一段非常长的DNA序列,它由许多相同的重复片段组成,并且每个片段都与一段神秘的RNA相匹配。


在体内系统发现DRT2逆转录底物和产物

众所周知,RNA可以形成复杂的高级结构,例如较长的RNA链可以形成发夹结构,从而使得原本距离较远的部分可以彼此靠近。研究团队发现,肺炎克雷伯菌的逆转录酶在RNA序列周围重复“绕圈”,长RNA也像鞋带一样形成发夹结构,逆转录酶多次将相同的RNA分子写进DNA中,由此创造了一个重复的DNA序列。

这些重复的序列形成了一个可以编码蛋白质的开放阅读框(ORF)序列。研究团队将这个序列命名为Neo,意思是“永无止境的开放阅读框”(Never-Ending Open reading frame),致敬著名电影《黑客帝国》中的男主角救世主尼奥(Neo)。Neo缺少一个标志蛋白质末端序列,因此理论上可以无限制地翻译下去。


连接的cDNA产物包含一个永无止境的ORF——Neo

接下来,研究团队发现肺炎克雷伯菌在被病毒(噬菌体)感染后会触发Neo蛋白的产生,并导致自身停止分裂。目前还不清楚Neo如何阻止被病毒感染的细菌的生长,AlphaFold预测的长链状态下的Neo形成了一系列螺旋,实验表明分解这些形状会阻碍Neo的毒性作用。


Neo蛋白诱导程序性细胞休眠

总的来说,这项颠覆性研究表明,DRT2系统执行了一种前所未有的免疫防御机制,该机制涉及通过非编码RNA(ncRNA)的滚环逆转录来指导DNA的从头合成,并通过程序化模板跳跃产生串联的cDNA重复序列。噬菌体感染触发第二链cDNA合成,导致长双链DNA(dsDNA)的产生。

值得注意的是,这种DNA产物可以有效转录,产生mRNA编码无终止密码子的、永无止境的ORF——Neo,其翻译导致有效的细菌生长停滞,从而阻止病毒的复制、增殖和传播。


研究模式图

此外,系统发育分析和多种DRT2同源物的筛选进一步揭示了滚环逆转录和Neo蛋白功能的广泛保守性。这项工作强调了细菌逆转录酶以RNA为模板创造新基因的基因组编码潜力,对中心法则这一遗传信息传递方式发起挑战,并将改变我们看待基因组的方式!

参考资料

1. https://doi.org/10.1101/2024.05.08.593200

2. https://www.nature.com/articles/d41586-024-01477-8


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