光遗传学的全新应用：用光更好地控制肌肉同时减少疲劳，有望帮助瘫痪或截肢者恢复肢体功能

撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

骨骼肌（Skeletal muscle） ，是负责人与动物的几乎所有运动的生物致动器。1780年，意大利医生路易吉·伽伐尼 （Luigi Galvani） 使用一把带电荷的金属手术刀意外触碰到青蛙裸露的坐骨神经，已经死去的青蛙的大腿抽动，仿佛重新活了过来。自此，科学家们开始研究和开发控制肌肉以产生受控运动的方法。

对于瘫痪或截肢的人来说，用电流人工刺激肌肉收缩的神经假肢系统可以帮助他们恢复肢体功能。然而，尽管经过多年研究，这种方法并没有被广泛使用，因为它会导致肌肉快速疲劳和控制能力差。

近日，麻省理工学院（MIT）的研究团开发出了一种新方法，利用光信号代替电信号以刺激肌肉。相比于电刺激，这种光遗传技术提供了更精确的肌肉控制，同时显著减少了肌肉疲劳。

该研究于2024年5月22日发表在了Science Robotics期刊，论文题为：Closed-loop optogenetic neuromodulation enables high-fidelity fatigue-resistant muscle control（闭环光遗传神经调节实现高保真抗疲劳肌肉控制）。

2005年8月，斯坦福大学Karl Deisseroth教授及Edward Boyden、张锋等人 在Nature Neuroscience期刊发表论文，该研究表明， ChR2光敏蛋白可以在哺乳动物神经元中稳定安全地表达，并可以驱动神经元去极化。当用一系列短暂的光脉冲激活时，ChR2可以以毫秒级时间分辨率控制兴奋性或抑制性突触传递。这一技术为神经科学家和生物医学工程师提供了一个普适性工具，也标志着光遗传学（Optogenetics） 的正式到来。

长久以来，科学家们一直在探索使用功能性电刺激（FES）来控制身体肌肉，这一方法包括植入刺激神经纤维的电极，释放电信号促使肌肉收缩。然而，这种电刺激往往会立即激活整个肌肉，这不是人体自然控制肌肉收缩的方式。

实际上，人体是一个复杂且精密的系统，有种难以置信的控制保真度，这是通过肌肉的自然招募来实现的——随着刺激信号强度的增加，最早从小的运动单元开始，然后是中等大小的运动单元，最后是大的运动单元，层层递进，就像是军队集结动员一样。

论文通讯作者Hugh Herr教授表示，在功能性电刺激（FES）中，当人为用电刺激肌肉时，最大运动单位会被直接激活，无法实现精密控制，并且肌肉很容易陷入疲劳甚至损伤。因此，急需一种全新的、可精密控制肌肉的方法以克服FES的各种弊端。

在这项最新研究中，研究团队尝试用不同的信号方式取代功能性电刺激（FES），他们使用了基于光遗传学的光学分子机器来控制肌肉收缩。光遗传学是一种基于基因工程细胞表达光敏蛋白的方法，通过将这些细胞暴露在特定波长的光线下来控制它们的活性，因此光遗传学可以更自然地控制肌肉。

研究团队将小鼠作为动物模型，比较了他们使用传统功能性电刺激（FES）方法和功能性光遗传学刺激（FOS）产生的肌肉力量。在光遗传学研究中，他们使用了已经通过基因工程表达了ChR2光敏蛋白的小鼠，并在该小鼠模型的胫骨神经附近植入了一个小光源，胫骨神经控制着小腿肌肉。

光遗传学控制和肌肉表征的实验框架

研究团队在逐渐增加光刺激量的过程中同时测量肌肉力量。他们发现，与基于电刺激的FES不同，基于光遗传学的FOS控制的肌肉收缩更稳定，并且可以以几乎线性的方式按比例控制肌肉的力量，这与真实的、大脑信号控制肌肉收缩的方式更为接近。正因为如此，与FES相比，FOS控制肌肉变得更容易。

光遗传学调控肌肉力量

利用这些实验数据，研究团队创建了一个基于光遗传学的肌肉控制的数学模型，这个模型可以将进入系统的光量与肌肉的输出（产生多少力）联系起来。因此，这个数学模型允许研究人员设计一个闭环控制器，控制器发出刺激信号，肌肉收缩后，传感器可以检测肌肉施加的力量。

这些信息被发送回控制器，控制器计算是否需要调整光刺激，以及需要调整多少光刺激才能达到所需的力。通过这个闭环控制器，研究团队发现，肌肉在FOS刺激一个多小时时才会疲劳，相比之下，肌肉在使用FES刺激仅15分钟后就会疲劳。

基于光遗传学的闭环控制器

目前，研究团队正在努力克服的一个障碍是如何安全地将光敏蛋白递送到人体组织中。几年前，该团队的一项研究显示，在小鼠身上，这些光敏蛋白可以引发免疫反应，从而导致蛋白失活，也可能导致肌肉萎缩和细胞死亡。他们正在设计新的光敏蛋白以及在不引发免疫反应的情况下进行递送的新策略。此外，他们还在研究可用于测量肌肉力量和长度的新型传感器，以及植入光源的新方法。

总的来说，这项发表于Science Robotics的研究使用生物物理模型设计闭环控制器，提供了功能性光遗传学刺激（FOS）肌肉动力学的全面表征，阐明了协调运动募集的神经调控策略，从而能够开发光遗传学刺激的肌肉模型并演示准确的抗疲劳肌肉控制。这项工作为光遗传学调制运动假体的神经控制器奠定了基础。

光遗传学刺激的肌肉模型

在临床应用方面，基于光遗传学的控制器可能有非常广泛的用途，研究团队计划将这一治疗策略应用在在中风、瘫痪、肢体截肢、脊髓损伤以及其他肢体控制能力受损的患者。这可能会导致一种微创策略，改变患有肢体病理的人的临床护理。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scirobotics.adi8995

题图为论文第一作者Guillermo Herrera-Arcos