Science重磅：男性避孕药新突破，可实现安全可逆的非激素性避孕

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

据统计，在全球范围内，意外怀孕率高达50%。目前可用的避孕方法中，主要是针对女性，男性可选择的避孕/节育选择很少，只有避孕套和输精管结扎术。但避孕套是一次性的，而且容易避孕失败。而输精管结扎术，虽然有时候可以逆转，但逆转手术费昂贵且不一定能成功，所以几乎可以认为这是一种永久性绝育方式。

几十年来，科学家们一直致力于开发出有效的男性避孕药，但至今仍未获成功。目前在进行临床试验的男性避孕药基本都是激素类药物，针对雄性激素睾酮，这些激素类男性避孕药药效很好，但会导致体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇水平增加等副作用。因此，需要找到新的、安全且可逆的男性避孕方法。

2024年5月24日，贝勒医学院Martin M. Matzuk团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33 的研究论文。

携带丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）纯合突变的男性由于精子形态和运动异常而无法生育。该研究筛选了包含数十亿化合物的DNA编码化合物库（DEL），从中发现并改造出了一种高效且特异性的STK33抑制剂——CDD-2807，在雄性小鼠中 ，CDD-2807成功地降低了雄性小鼠的生育能力，且没有任何可检测到的安全问题。重要的是，其避孕效果是可逆的，停药后不久就能恢复生育能力 。

总的来说，该研究表明，STK33是一种经过化学验证的非激素避孕靶点，而CDD-2807是一种有潜力的男性避孕药候选化合物。

论文通讯作者Martin M. Matzuk教授表示，虽然研究人员一直在探索开发男性避孕药的多种策略，但目前还没有可用的男性避孕药。在这项研究中，我们专注于一种新颖的方法——寻找一种能够抑制丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）的小分子，这是一种在人类男性和雄性小鼠体内都对生育至关重要的蛋白质。

之前的研究表明，STK33在睾丸中富集，并且对于形成有功能的精子是必需的。在小鼠中，敲除Stk33基因会导致精子形态异常和运动能力降低，从而导致不育。而在人类中，STK33基因纯合突变会导致与Stk33基因敲除小鼠中相同的精子缺陷，同样导致不育。最重要的是，携带这些突变的小鼠和人类没有其他缺陷，甚至睾丸大小正常。

因此，STK33被认为是开发安全的男性避孕药物开发的潜在靶标，之前的研究已报道了一些STK33抑制剂，但没有一个能够特异性靶向STK33或能够在活体生物体内化学性破坏STK33功能。

研究团队使用DNA编码化学技术（DEC-Tec）对庞大的化合物库进行筛选，以发现有效的STK33抑制剂，该团队曾使用该技术发现了高效且特异性的激酶抑制剂。该技术的基本原理是将小分子化合物与一段独特的DNA序列相连，相当于为每个化合物打上“条形码”，从而在包含数十亿个化合物的混合物库中筛选出所需化合物。通过DNA“条形码”的扩增和测序来鉴定活性化合物。该技术能够大大提高化合物筛选的效率，降低成本，同时提高新药发现的效率。

在这项最新研究中，研究团队使用DEC-Tec技术成功筛选到了靶向STK33的高效抑制剂，并对其进行了改造，使其更具稳定性、高效和特异性。在这些经过改造的化合物中，化合物CDD-2807效果最为显著。

在这项研究中，研究团队还解析了STK33的第一个晶体结构，晶体结构展示了高效抑制剂与STK33激酶在三维空间的相互作用方式，这帮助了研究团队构建并设计出最终的化合物CDD-2807，以获得更好的药物特性。

接下来，研究团队在小鼠模型中测试了CDD-2807的效果，他们评估了多种使用剂量和治疗方案，然后检测雄性小鼠的精子活力和数量，以及它们使雌性小鼠受孕的能力。

实验结果显示，化合物CDD-2807能够有效地穿过血-睾屏障，在低剂量时降低精子的运动能力和数量，并降低小鼠的生育能力。CDD-2807治疗并未使小鼠出现毒性反应，而且该化合物不会在大脑中积累，也不会改变睾丸的大小，这与Stk33基因敲除小鼠和STK33基因突变的人的情况相似。更重要的是，CDD-2807带来的避孕效果是可逆的。在停止使用一段时间后能够恢复精子的运动能力和数量，从而恢复生育能力。

最后， 论文通讯作者Martin M. Matzuk教授表示，未来几年，团队将在灵长类动物中进一步评估STK33抑制剂和类似CDD-2807的化合物，以确定它们作为可逆的男性避孕药的有效性。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2688