上海
撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在现代社会，工作、学习和生活的多重压力使得许多人睡眠不足，影响并导致昼夜节律紊乱，进而引发许多病理过程，包括心血管系统疾病、免疫功能障碍、代谢紊乱，甚至是早衰和过早死亡。
不仅如此，越来越多的证据表明，睡眠不足还会刺激肿瘤的生长、转移和免疫逃逸。然而，睡眠不足导致的代谢紊乱如何被感知并促进癌症发展的，目前仍不清楚。
2024年5月20日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强教授团队在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis 的研究论文。
该研究表明，脂肪酸氧化（FAO）是一种昼夜节律紊乱的感受器，可以将睡眠不足与肺肿瘤发生发展联系起来，并为患有睡眠不足相关癌症的患者提供了一种十分有前景的β-内啡肽时间疗法策略。
昼夜节律是地球生物的关键生理周期，它就像是潜藏在我们体内的一个特殊的时钟，因此也被称为“生物钟”。具体而言，昼夜节律通过环境的光-暗周期、行为的进食-禁食和睡眠-觉醒周期来同步，并维持着机体的生理稳态。
脂肪酸氧化（FAO）是机体分解脂肪酸并支持能量生产、氧化还原稳态和生物合成反应的关键代谢过程。值得注意的是，FAO相关的代谢酶和代谢物表现出明显的生物节律，其失调受损在肥胖、心力衰竭和酒精性肝病等多种疾病中普遍存在，并增加肿瘤的转移、耐药和免疫逃逸。
在这项最新研究中，为了探究睡眠不足、FAO节律中断与癌症发展的神奇联系，研究团队分析了野生型C57BL/6J小鼠在连续4周睡眠不足情况下的肺组织转录组和代谢组的变化。通过RNA测序（RNA-seq）和超高效液相色谱仪-质谱（UHPLC-MS），研究团队发现了47种因昼夜节律紊乱而发生变化的脂质代谢物，其中游离脂肪酸（FFA）所占比例最大。
这些研究数据表明，脂肪酸氧化（FAO）在基因表达和代谢功能水平上感知了睡眠不足诱导的昼夜节律紊乱，并进一步导致代谢改变。
FAO感知到睡眠不足导致的昼夜节律紊乱
接下来，研究团队在肺癌小鼠模型中证明，睡眠不足导致的昼夜节律紊乱通过FAO失调诱导肿瘤发生和癌细胞干性。与此相印证，FAO抑制剂etomosir（ETO）可以逆转睡眠不足增强的肿瘤进展。
FAO节律中断维持睡眠不足诱导的肺癌干性
值得一提的是，长链脂肪酸酰基辅酶A合成酶（ACSL）是FAO的限速酶，并在多种类型的癌症中高表达，用于刺激FAO、线粒体呼吸和ATP的产生，从而促进癌症进展。此外，ACSL1还将棕榈酸转化为棕榈酰辅酶A，从而驱动蛋白的棕榈酰化，其失调有助于肿瘤发生。
研究团队发现，睡眠不足干扰核心昼夜节律基因——CLOCK，其节律振荡使得ACSL1超激活，加速FAO，从而增强肿瘤生长和癌细胞干性。与此同时，ACSL1超激活而过量合成的PA-CoA，以ZDHHC5依赖的方式促进CLOCK蛋白在Cys194位点的棕榈酰化修饰，并通过抑制泛素-蛋白酶体降解来稳定CLOCK蛋白。
ACSL1合成的PA-CoA有助于维持睡眠不足增强的肺癌细胞干性
内分泌系统节律性释放各种激素，以维持和谐的睡眠-觉醒周期。其中，β-内啡肽作为一种与睡眠有关的激素，在人类和啮齿动物体内都表现出丰度的昼夜变化。研究团队发现，定期给药β-内啡肽可以重置节律时钟和ACSL1的表达，从而逆转睡眠不足导致的FAO紊乱和肿瘤进展。
研究模式图
总的来说，这项发表于Cell Metabolism期刊的最新研究表明，脂肪酸氧化（FAO）是一种将睡眠不足与肺肿瘤发生发展联系起来的昼夜节律感知机制。鉴于睡眠质量与血清β-内啡肽、癌症发展和CLOCK/ACSL1表达呈负相关，这一发现提示我们，按时补充β-内啡肽可能是睡眠相关癌症的潜在治疗策略，为昼夜节律紊乱相关疾病的治疗拓宽了道路。
大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强、崔柏为论文共同通讯作者，彭飞、卢金鑫、苏柯予为论文共同第一作者。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00138-4
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