重磅！礼来「替尔泊肽」用于2型糖尿病治疗国内获批上市！

　　5月21日，国家药监局官网（NMPA）显示，礼来葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide，Mounjaro）获批上市，用以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

　　此外，2023年8月1日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，替尔泊肽注射液（Tirzepatide）另一适应症申报上市并获受理，用于在低热量饮食和增加运动基础上改善成人肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的超重患者长期体重管理。

　　本次Tirzepatide获批用于2型糖尿病治疗主要基于SURPASS系列研究以及III期SURPASS-AP-Combo研究的积极结果。

　　关于SURPASS系列研究

　　·SURPASS-1：Tirzepatide单药治疗

　　SURPASS-1是一项为期40周多中心，随机，双盲，平行，安慰剂对照试验，在经过饮食、运动治疗后，血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中，比较Tirzepatide 5mg，10mg和15mg单药治疗与安慰剂的有效性与安全性

　　图1 SURPASS-1 主要研究结果

　　·SURPASS-2：TirzepatideVS 司美格鲁肽

　　SURPASS-2是一项为期40周多中心，随机，平行的开放标签试验，在接受二甲双胍治疗（每天≥1500 mg ）且血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中，比较接受三种不同剂量Tirzepatide（5 mg，10 mg和15 mg）或司美格鲁肽治疗的有效性与安全性。

　　图2SURPASS-2 主要研究结果

　　· SURPASS-3：TirzepatideVS 德谷胰岛素

　　SURPASS-3是一项为期52周多中心，随机，开放标签试验，在接受二甲双胍治疗（联合或不联合SGLT2抑制剂）后，血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，比较接受三种不同剂量Tirzepatide（5 mg，10 mg和15 mg）或剂量滴定的德谷胰岛素治疗的有效性与安全性。

　　图3SURPASS-3 主要研究结果

　　· SURPASS-5：甘精胰岛素+Tirzepatide（±二甲双胍）

　　SURPASS-5是一项为期40周多中心，随机，双盲试验，在已接受甘精胰岛素治疗（联合或不联合二甲双胍），但血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，比较联合Tirzepatide或安慰剂治疗的有效性与安全性。

　　图4SURPASS-5主要研究结果

　　从公布的SURPASS系列研究中，无论在单药治疗、还是联合治疗中，HbA1C达标率均高达90%以上，部分甚至达97.4%！

　　关于SURPASS-AP-Combo研究

　　SURPASS-AP-Combo研究是Tirzepatide首个以中国成人T2DM患者为主开展的研究，为Tirzepatide在中国成人T2DM患者的临床应用提供了有利的证据支持。

　　SURPASS-AP-Combo研究结果表明：

　　·与甘精胰岛素相比，治疗第 40 周，Tirzepatide组受试者HbA1c 较基线降低 2.24% 至 2.49%，显著优于甘精胰岛素组0.95%（P< 0.001）。治疗第40周时，Tirzepatide 组HbA1c < 7.0% 患者比例最高达86.0%，显著高于甘精胰岛素组的23.7%（P< 0.001）。

　　图5HbA1c自基线至第40周的变化

　　·Tirzepatide 组患者的体重较基线降低5.0 kg～7.2 kg，甘精胰岛素组体重增加1.5 kg（P< 0.001）。研究中各组未报告严重低血糖事件，总体安全性和耐受性良好

　　图6体重自基线至第40周的变化百分比

　　SURPASS-AP-Combo研究显示，对于无论为正常体重、超重或肥胖需要降低血糖、减少过量脂肪的T2D患者，Tirzepatide均为优于基础胰岛素的治疗选择。

　　关于替尔泊肽

　　替尔泊肽（Tirzepatide）是全球首款上市的GLP-1R/GIPR双重激动剂，自2022年5月获FDA 批准用于治疗2型糖尿病，商品名为Mounjaro ；2023年11月获批上市减肥适应症，商品名为Zepbound。

　　根据礼来财报显示，2023 年替尔泊肽降糖版Mounjaro 共卖出51.63 亿美元，同比增长970%；减重版Zepbound上市一个月销售额达1.76 亿美元。

　　除了减肥和2型糖尿病，礼来正在扩大替尔泊肽的适应症版图，针对替尔泊肽布局了心血管疾病、慢性肾病、NASH等共9项慢性病适应症。其中射血分数保留的心力衰竭及阻塞性睡眠呼吸暂停两项三期研究将于今年结束。

　　数据来源--医药魔方

　　礼来在2023 年10 月公布的一项Tirzepatidevs司美格鲁肽的三期临床试验，结果显示，其减重效果优于司美格鲁肽；在为期12周的强化生活方式干预（低热量饮食、运动和医学咨询）后接受替尔泊肽治疗72周，总计84 周时间里，肥胖/超重的非糖尿病受试者的体重平均减轻26.6%。

　　2024年4月17日，礼来公布了关于替尔泊肽3 期SURMOUNT-OSA临床试验的两项积极顶线结果；与安慰剂相比，Tirzepatide（10mg或 15mg）显着降低了中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）肥胖患者的呼吸暂停低通气指数 (AHI)，实现了研究主要终点。

　　关于GLP-1R/GIPR双重激动剂

　　GLP-1（Glucagon-likepeptide-1）/胰高血糖素样肽1，是控糖界的明星靶点，其生理作用是促进胰脏胰岛β-细胞的胰岛素分泌。

　　GIP（Gastricinhibitory polypeptide）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（抑胃肽），在降糖减重等适应症的治疗上得到验证。

　　GLP-1/GIP双靶点受体协同激动剂的研发在2013年由DiMarchi和Tschöp的实验室率先开展，其开发核心即在于，通过混合序列的设计方式，使其在保持激动剂能对双靶点中的任意其一高选择性结合的同时，还须确保其不与同细胞的其它受体结合。如图下所示，理想的结构和生理功能如图左侧形成的协同激动剂嵌合体，而非右侧的融合多聚物。

　　双靶点协同激动剂设计（a.理想的嵌合体结构 vs. b.多聚物结构）

　　GLP-1R/GIPR 双重激动剂竞争格局：

　　据不完全统计，目前全球在研的GLP-1R/GIPR 双重激动剂约46种。

　　参考资料

　　1、公司官网

　　2、光大证券、长城证券

　　3、 内分泌前沿 --糖尿病管理之“降糖药天花板”

　　4、智慧糖医--中国证据大揭秘！新型降糖药物Tirzepatide既是降糖药，也是减肥药