Nature子刊 | 靶向SLC25A22免疫治疗有望改善KRAS突变型CRC预后

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：结直肠癌中KRAS突变型肿瘤的免疫治疗长期面临挑战，本研究揭示了SLC25A22基因在肿瘤免疫微环境中的关键作用，提出靶向SLC25A22可能增强免疫疗法效果。

KRAS突变型结直肠癌（CRC）的免疫原性较低，这使得其对免疫检查点抑制剂（ICB）的反应不佳，这是CRC治疗领域长期存在的重大难题之一。其不仅限制了ICB在CRC治疗中的应用，也为学者们提出了一个严峻的科学问题：如何有效克服KRAS突变型CRC的免疫抑制微环境，从而提高ICB的疗效？尽管已有研究揭示了KRAS在肿瘤免疫逃逸中的作用机制，但是，对于这个问题的解决方案，学界仍未有答案。

2023年6月，《Nature Communications》杂志发表了一篇题为《Targeting of SLC25A22 boosts the immunotherapeutic response in KRAS-mutant colorectal cancer》的研究，揭示了KRAS突变型CRC免疫抑制微环境形成的新机制，并提出了一个全新的视角和潜在的治疗策略：通过靶向SLC25A22，可以增强KRAS突变型CRC对免疫疗法的反应，为临床带来了新的希望。

研究方法

本研究是一项基础与临床相结合的转化医学研究，旨在探索SLC25A22在KRAS突变型CRC中的作用及其作为免疫治疗靶点的潜力。研究者通过构建免疫能力完整的小鼠模型和人源化小鼠模型，将SLC25A22基因敲除（KO）的KRAS突变型CRC细胞与野生型细胞进行对比，观察肿瘤生长、免疫细胞浸润和相关细胞因子的变化。此外，研究还通过临床样本分析，验证了SLC25A22与免疫细胞浸润之间的相关性。

研究结果

SLC25A22缺失抑制肿瘤生长并重塑免疫微环境

研究中，通过在免疫完整的小鼠模型中敲除SLC25A22，观察到KRAS突变型CRC肿瘤生长受到显著抑制。具体数据显示，与野生型相比，SLC25A22 KO的肿瘤体积和重量均有所减少（体积：P < 0.001；重量：P < 0.01）。此外，SLC25A22的缺失导致肿瘤内MDSC数量减少（P < 0.05），特别是多形核MDSC（PMN-MDSC）（P < 0.01），而CD8+ T细胞的数量增加（P < 0.05），表明SLC25A22在调节肿瘤免疫微环境中扮演着关键角色。

SLC25A22通过天冬酰胺-SRC信号轴调控CXCL1表达

进一步的机制研究发现，SLC25A22在调控天冬酰胺合成中起核心作用，天冬酰胺能够激活SRC激酶，进而促进ETS2的磷酸化和CXCL1的转录。通过CRISPR-Cas9技术敲除SLC25A22，可以显著降低SRC的磷酸化水平（P < 0.05），并减少CXCL1的mRNA和蛋白表达（P < 0.01），这一发现揭示了SLC25A22在免疫逃逸中的分子机制。

SLC25A22缺失阻断MDSC的招募并增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性

在探讨SLC25A22对免疫细胞功能的影响时，研究显示SLC25A22 KO能够阻断MDSC的招募，减少MDSC的免疫抑制功能，同时增强CD8+ T细胞的增殖和活化。在SLC25A22 KO的肿瘤微环境中，CD8+ T细胞表达的细胞毒性分子如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和颗粒酶B（Granzyme B）的水平显著提高（P < 0.001），这表明SLC25A22的缺失能够恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。

联合应用SLC25A22抑制剂和抗PD1治疗显示出协同效应

在体内模型中，SLC25A22 KO与抗PD1治疗的联合应用显示出显著的协同效应，这种联合治疗策略显著抑制了肿瘤生长（P < 0.01），并减少了肿瘤内MDSC的数量（P < 0.05），同时增加了肿瘤内CD8+ T细胞的浸润和活化（P < 0.01）。这一结果表明，靶向SLC25A22可以有效地增强KRAS突变型CRC对抗PD1治疗的响应。

总结

本研究揭示了SLC25A22在KRAS突变型CRC免疫逃逸中的关键作用，并提出了通过靶向SLC25A22来改善免疫治疗反应的新策略。这一发现不仅为KRAS突变型CRC的治疗提供了新的分子靶点，也为其他免疫原性较低的肿瘤类型提供了潜在的治疗思路。通过联合使用SLC25A22抑制剂和ICB治疗，可能为患者带来更显著的临床获益，这一策略的进一步临床验证值得期待。

参考文献：

Zhou Q, Peng Y, Ji F, et al. Targeting of SLC25A22 boosts the immunotherapeutic response in KRAS-mutant colorectal cancer[J]. Nat Commun. 2023;14(1):4677. Published 2023 Aug 4.

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