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深剖MET扩增检测新视野,ddPCR为精准诊疗添砖加瓦

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前言

间质-上皮细胞转化因子(MET)扩增不仅是重要的非小细胞肺癌(NSCLC)原发致癌变异,也是引起表皮生长因子受体(EGFR)阳性NSCLC患者接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物靶向治疗时常见的耐药机制。荧光原位杂交(FISH)是目前检测MET扩增的金标准,微滴式数字PCR(ddPCR)也逐渐展示出精准检测的实力。

近日,一项研究1探讨了血浆ddPCR在检测局部晚期或转移性NSCLC患者MET扩增的性能,并分析了MET拷贝数变异(CNV)的纵向监测对MET扩增晚期NSCLC患者治疗决策的影响。医脉通特邀该研究主创团队——广东省人民医院的杨衿记教授、颜黎栩教授和苏俊威医生,深入解读这一研究的结果及其临床意义。

立足临床未满足之需,数字PCR唱响MET扩增中国强音

根据最新发布的2022年中国恶性肿瘤疾病负担数据显示,肺癌仍是我国恶性肿瘤发病率第一的瘤种,2022年新发病例106.06万人2,其中约85%的肺癌为NSCLC。杨衿记教授介绍道,MET扩增是NSCLC中关键的致癌驱动因素之一,也是EGFR或ALK等靶点的重要耐药机制之一,具有重要的临床意义。苏俊威医生补充道,三代EGFR-TKI奥希替尼在不同治疗线数耐药后出现MET扩增比例有所不同,一线耐药后发生MET扩增的比例大约为7%-15%,而二线耐药后发生MET扩增的比例大约为5%-50%3。目前已有研究证据表明EGFR-TKI耐药MET扩增的患者可以从EGFR以及MET双靶联合中获益,因此精准检测MET扩增对于实现非小细胞肺癌患者的精准诊疗以及改善预后至关重要。

然而在临床实践中,MET扩增检测仍存在困境。杨衿记教授指出,FISH是检测MET扩增的金标准,但是约70%的晚期NSCLC肺癌患者经后线治疗后很难获得组织样本,FISH无法适用。此外部分患者病灶太小、身体状况较差不适合穿刺;治疗后的耐药性也使得反复活检变得困难。因此,亟需一种不依赖于组织的方法实现MET扩增检测。颜黎栩教授分享道,ddPCR技术因其高灵敏性和高特异性,在检测肿瘤相关基因变异,包括MET扩增的精准检测方面显示出了出色的潜力。ddPCR通过将样本分割成数千至数万个微滴,每个微滴进行独立的PCR反应,使得即使在极低的目标序列丰度下也能实现高精度的定量。基于此,杨衿记教授团队开发了一种ddPCR检测MET扩增的方法,通过分析FISH和血浆ddPCR检测MET扩增的一致性,评估不同MET扩增检测方法对MET-TKI治疗效果的影响,为血浆ddPCR检测MET扩增的临床效用提供了真实世界证据支持。

ddPCR媲美FISH,有望成为MET扩增检测有力工具

该项真实世界研究共纳入87名局部晚期或转移性NSCLC患者,获得94对组织和血浆样本。所有患者都接受了FISH MET扩增检测,其中FISH阳性患者23例(27个样本),FISH阴性患者64例(67个样本)。FISH阳性患者中,15例(65.2%)在EGFR-TKIs治疗后获得了MET扩增,6例(26.1%)为原发性MET扩增,2例(8.7%)同时有MET跳突和原发性MET扩增。17例阳性患者(73.9%)以及1例阴性患者(MET 14跳突,非MET扩增)在活检后接受了MET-TKI治疗。


图1:研究流程图

研究结果显示,血浆 ddPCR 在 MET 扩增检测中与 FISH 基本一致(灵敏性:74.1%;特异性:92.5%;准确性:87.2%;kappa 值为 0.68),并且优于组织 NGS(kappa 值为 0.64)。血浆 ddPCR 和组织 NGS的组合与 FISH具有高度一致性(灵敏性:92.3%;特异性:89.2%;准确性:90.1%;kappa 值为 0.77)。该研究提示血浆 ddPCR 是检测晚期 NSCLC 患者 MET 扩增的潜在可靠方法,血浆 ddPCR 和组织 NGS 可能作为 MET 扩增检测的替代或补充方法。


图2:FISH和ddPCR MET扩增诊断性能一致性分析。(a)MET-FISH阳性组和阴性组ddPCR比率的小提琴曲线图。(b)MET-FISH阳性组和MET-ddPCR阳性组的维恩图。(c)ddPCR阳性和FISH阳性样本之间的总体相关性。(d) 血浆ddPCR的ROC曲线分析。

基于研究中ddPCR检测MET扩增的出色表现,颜黎栩教授解析道,与NGS相比,ddPCR在检测血浆中MET扩增方面表现出更高的灵敏性,从而提高了对MET扩增的检测准确率,特别是对于那些可能从MET-TKI中获益的患者而言,这一优势更加显著。与FISH相比,ddPCR具有利用血浆样本进行检测的独特优势,而FISH只能检测组织样本。结合血浆ddPCR和组织NGS检测MET扩增的方法提出了一种新的多维度检测策略,可以显著提高MET扩增的检测准确性和灵敏性。这种组合方法有望成为FISH检测的潜在替代或补充方法,为临床应用带来更广泛的前景。杨衿记教授强调,ddPCR检测MET扩增不仅为临床决策提供了更多的灵活性和精确性,也为未来的研究和治疗策略开辟了新的方向。随着进一步的验证和优化,血浆ddPCR有望成为NSCLC患者管理中不可或缺的工具。

ddPCR具有预后和动态监测价值,助力MET-TKI精准治疗

研究进一步分析了血浆ddPCR检测MET CNV对于MET扩增晚期NSCLC患者的治疗决策的影响。接受MET-TKI治疗的患者均具有可观的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和中位无进展生存期(mPFS),不同检测方法下(FISH,血浆ddCPR,组织NGS,以及组织NGS结合血浆ddPCR)检测MET扩增阳性患者的ORR没有统计学差异性,不同检测方法下的mPFS也具有可比性。后续对MET-TKI患者进行了血浆ddPCR评估,在应答过程(基线/应答/PD)中ddPCR比率的变化无显著差异,但在应答3个月后及PD时,ddPCR的比率均有上调。杨衿记教授分享,在接受MET-TKI治疗的患者中,血浆中MET扩增水平的变化可能反映了患者对治疗的响应和疾病进展的风险。ddPCR技术通过治疗前、治疗中和治疗后动态监测MET扩增状态,为及时调整治疗策略提供了可能,尤其是在患者出现治疗耐药时,可以快速发现问题并做出相应的治疗调整,并有助于预测患者的长期治疗效果和生存预期。希望未来有更多大型临床研究证实血浆ddPCR纵向监测MET扩增的临床价值。


图3:不同方法或分组的PFS风险比

颜黎栩教授认可了高灵敏性的ddPCR在检测ctDNA上的优势并进一步提出了对ddPCR应用于MET扩增检测的期许。她表示,未来需要提高ddPCR检测通量,覆盖更多临床有效的基因变异和耐药基因的检测。此外,ddPCR临床检测尚无国家或行业统一标准,且缺乏商品化的室内质控品,因此需要建立适宜的室内质控措施,建立规范化的标准检测分析流程。随着对实验方法的不断探索,ddPCR技术必将迈向更为完善的境地,成为MET扩增检测的前沿利器,为医学进步开辟新的篇章。

杨衿记教授

  • 主任医师 博士生导师 博士后合作导师

  • 广东省人民医院肿瘤医院肺内一科主任

  • 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

  • 广东省健康科普促进会肺癌分会主任委员

  • 曾留学丹麦和美国,主要研修临床肿瘤学与早期临床试验.主攻肺癌精准治疗与转化医学。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。

  • 研究方向:双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。以第一/共一/通信作者在Cell Reports Medicine、the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology、the Journal of Hematology and Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文38篇。

  • 主持获得广东医学科技奖一等奖1次。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各3/2次 。

  • 2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家。

  • 主编《怒放的生命:100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》。《钻石突变,十年磨一剑:ALK或ROS1阳性晚期肺癌患者10年生存录》。

颜黎栩 教授

  • 博士,副主任医师,广东省人民医院(广东省医学科学院)病理科

  • 美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)访问学者

  • 国际肺癌研究协会(IASLC)会员

  • 全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会(SAC/TC136)委员

  • 中国研究型医院学会分子诊断医学专委会青年委员

  • 中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会肺癌病理学组委员

  • 中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员

  • 广东省医学会病理学分会青年委员

  • 广东省医学会病理学分会数字与分子学组委员

苏俊威

  • 肿瘤学硕士

  • 导师:杨衿记教授

  • 就读院校:广东省人民医院、广东省心血管病研究所、广东省肺癌研究所

  • 主要研究方向:双突变肺癌精准治疗研究

参考文献

1. Su JW, Weng CD, Lin XC, et al. Plasma ddPCR for the detection of MET amplification in advanced NSCLC patients: a comparative real-world study. Ther Adv Med Oncol. 2024; 16: 17588359241229435. Published 2024 Feb 7.

2. Zheng RS, Chen R, Han BF, et al. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2024;46(3):221-231.

3. 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志, 2022, 51(11):10.

本文由阿斯利康提供支持,仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号:CN-135474

有效期:2024-11-15

编辑:Axsean

审校:Axsean

排版:KIKI

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