世界肾脏病日丨云康病理实验室发现一例罕见病例：Fabry病肾病！

全球疾病负担研究（GBD）2019年数据显示，全球慢性肾脏病患者高达8.5亿且已成为全球第8位的死因。2024年3月14日是第十九个“世界肾脏病日”，今年的主题是：“人人享有肾脏健康：促进医疗平等，优化用药实践”，旨在提醒大众进一步关注肾脏健康。

此值世界肾脏日，下面让我们一起了解一例电镜特征性显著的罕见肾脏病例：Fabry病肾病。

病例资料

• 患者青年男性，40岁，因“发现尿蛋白3月”入院，伴解泡沫尿，无尿量减少、下肢浮肿等不适。
• 辅助检查：尿常规示尿蛋白3+，肝肾功能示ALB 42g/L，UA 480umolL，肌酐95umol/L，血脂总胆固醇4.3mmol/L。
• 既往史：既往体健。
• 入院后行肾穿活检。
• 
  

光镜形态表现

• 光镜标本下包括肾皮质及髓质，可见20个肾小球，其中5个肾小球球性硬化，5个肾小球节段性硬化；
• 节段性硬化区域周边足细胞增生、肥大，另见个别肾小球球囊周纤维化，其内毛细血管袢缺血皱缩；
• 其余肾小球足细胞明显肿胀，空泡变性呈泡沫状，系膜细胞和基质轻微增生，系膜区可见少量嗜复红蛋白沉积；
• 毛细血管襻开放，基底膜无明显增厚，未见钉突样结构，无系膜插入及双轨形成，上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无明显增生，未见新月体形成；
• 肾小管上皮细胞空泡变性，可见少量蛋白管型，灶状萎缩（萎缩面积约15％）；
• 肾间质灶状单个核细胞浸润，小动脉大致正常，细动脉节段性玻璃样变；

PAS×200 肾小球上皮细胞肿胀伴空泡变性、泡沫细胞形成

PASM×200

Masson×200 肾小球上皮细胞肿胀伴空泡变性、泡沫细胞形成

荧光表现

• 荧光下可见IgA（1+）系膜区颗粒状沉积
• 其余Kappa、Lambda、IgM、IgG、C3、C1q、Fib及Alb均为（-）
• 肾小管重吸收小滴有Alb阳性。

图：IgA荧光，局灶系膜区颗粒状沉积

电镜表现

• 电镜标本经甲苯胺蓝染色，可见1个肾小球，可见嗜甲苯胺蓝颗粒在足细胞、小管上皮细胞以及壁层上皮细胞多部位沉积；
• 超薄切片电镜下观察，毛细血管襻开放，壁层细胞无明显增生。基底膜无明显增厚，厚度约250-450nm；
• 部分足细胞空泡变性，呈泡沫状，次级溶酶体增多并见大量髓样小体和斑马小体，足突弥漫性融合；
• 上皮下未见电子致密物沉积，系膜细胞和基质无增生，系膜细胞胞浆可见少许电子致密物沉积，内皮下未见确切电子致密物沉积。肾小管上皮细胞空泡变性，肾间质无特殊病变；

甲苯胺蓝×200，可见嗜甲苯胺蓝颗粒在足细胞、小管上皮细胞以及壁

电镜下具有特征性改变，即肾脏各种细胞的细胞质内均可充满嗜锇“

该“斑马小体”呈较高电子密度，圆形或卵圆形，直径1~5um，小体内部呈层状，层间距较一致，形似斑马皮，亦似洋葱皮、层状结构或髓鞘样结构，故称“斑马小体”“洋葱皮小体”“片层样小体”或“髓样小体”，当该小体被包含在溶酶体中，周围由一层膜包绕，为Fabry病特征性表现。（以上两张图组）

各种细胞的细胞质内均可见，包括肾小球脏层上皮细胞、壁层细胞、肾小管上皮细胞、肾间质细胞、血管壁内皮细胞和平滑肌细胞（以上六张图组）

病理诊断

结合组织学形态及电镜形态，符合Fabry病肾病，建议结合家族史并行基因检查。

文献回顾

概述：法布里病（Fabry’s disease）又称Anderson- Fabry 综合征，是一种罕见的X染色体遗传性疾病。因编码α-半乳糖苷酶（Alpha-galac tosidase A, α-Gal）的基因突变导致活性低下，使得神经鞘脂类物质不能裂解并在体内大量蓄积，最终导致多系统器官损害。1898年首先由Anderson和Fabry同时报道。

发病机制：该病以X伴性方式遗传，其发病与位于X染色体长臂q22.1(Xq22.1)的 GLA 基因(编码 α-GalA)突变有关，基因突变导致α-GalA酶的活性降低，引起其代谢底物神经鞘脂类化合物(绝大部分为三己糖酰基鞘脂醇，Gb3)在各种细胞或组织溶酶体中不断蓄积，引起细胞增殖、肿胀，导致全身多脏器受累而表现出多种多样的临床表现。目前为止已有数以百计的GLA基因突变可引起该病。

临床表现

Fabry病常为多器官、多系统受累，出现皮肤、眼、耳、心脏、肾脏、神经系统及胃肠道等症状，而肾脏受累则为该疾病的主要特征。发病年龄多为10～20岁，开始为蛋白尿或血尿，后可进展为肾病综合征，直至肾衰。

其它常见临床表现有：周围神经受累，可导致疼痛、排汗障碍（少汗或多汗）等。

诊断标准

• 光镜：肾小球上皮细胞肿胀伴空泡变性、泡沫细胞形成（神经鞘脂沉积）；甲苯胺蓝染色可见嗜甲苯胺蓝颗粒在足细胞、小管上皮细胞以及壁层上皮细胞多部位沉积。
• 免疫病理：无特异性。
• 电子显微镜(EM)被认为是唯一可用于可靠确认或排除Fabry肾病的工具：
• »在不同细胞类型的溶酶体内观察到GL-3沉积物称为“髓鞘图”、“洋葱皮”或“斑马体” 。
• »在高放大倍率下，GL-3沉积物由电子致密的多层同心层组成，3.5至5nm具有诊断意义，可见足细胞内大量分层环状的髓磷脂样小体（又称髓样小体）。

鉴别诊断

本病电镜下极具特征性，但临床确诊Fabry病尚需要完善α-Gal活性、基因检测及GL-3水平等检查。

结语

Fabry病常很难被诊断，常常未被发现或误诊。它的症状是非特异性的，包括手足疼痛、皮肤皮疹、消化系统问题等早期症状，以及肾病、心脏病或中风等严重后果。

肾脏病变是Fabry病的主要临床表现之一。肾脏活检是确定诊断的金标准，特别是如果Fabry病的临床表现不典型。肾活检对于排除并存的肾脏病以及监测治疗效果也是非常有价值的。此外，组织的可用性仍然是病理机制研究的必要条件。近年来，基于对足细胞、内皮细胞和血管系统的研究，揭示了许多导致这种复杂疾病的机制。这些发现仍然需待转化为适当的治疗模式，以补充目前的治疗方案。

守护肾脏健康

为更好地助力临床精准诊断，云康重点打造肾脏、肌肉、呼吸系统、甲状腺等九大特色病理亚专科，依托遍布全国的顶尖病理实验室、国内外专家资源及高精尖的病理技术平台，为临床和患者提供专业、高效、精准的病理诊断服务。

今天是世界肾脏病日

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【参考文献】

1.Eikrem, Ø., Skrunes, R., Tøndel, C. et al. Pathomechanisms of renal Fabry disease. Cell Tissue Res 369, 53–62 (2017).

2.A. Fogo, Diagnostic Atlas of Renal Pathology, 3rd edition

3.J. Jennette et al, Heptinstall's Pathology of the Kidney, 7th edition

4. 梅长林、陈惠萍、周新津主编《临床肾脏病理学》