Sci. Adv. | 通过核糖核酸酶靶向嵌合体开发针对SARS-CoV-2的核苷剪裁策略

Developing nucleoside tailoring strategies against SARS-CoV-2 via ribonuclease targeting chimera ，由武汉大学的周翔教授和田沺教授发表在Science Advances上的文章，他们的研究方向是核酸化学生物学。

SARS-CoV-2的流行引发了科学界一系列的药物开发，作为一种RNA病毒，核苷类似物药物在其临床治疗上发挥了巨大作用，一类药物如Molnupiravir，旨在将病毒的突变率提高到一个阈值，使其不能有效复制，另一类药物如Remdesivir，具有终止RNA合成的特性，可以在早期阻止病毒的复制。然而类似Molnupiravir这样的作用机制可能会触发病毒谱系的进一步突变进化，所以目前同样需要进一步开发相关的药物以平衡药物的有效性和安全性。本文的作者基于核酸靶向嵌合体的水解策略(RIBOTAC)开发了一种降解SARS-CoV-2的非天然核苷药物，并有望应用于抗病毒药物研发中。

作者首先在具有生物正交手柄的尿苷上引入了可以招募核糖核酸酶RNase L的基团，根据其引入的位置在核糖和碱基上将其分别命名为2′-RIBOTAC-U和5-RIBOTAC-U，这些尿苷可以掺入到病毒的RNA序列中并招募RNase L以选择性地降解对应的病毒序列。作者通过病毒感染实验发现2′-RIBOTAC-U具有更好的病毒抑制效果，其EC50达到3.19-3.64μM，并且相对于Molnupiravir具有更低的抗SARS-CoV-2处理浓度。

作者进一步在小鼠模型上评估了这种核苷-RIBOTAC的策略，结果表明使用2′-RIBOTAC-U的实验仓鼠表现出良好的耐受性，没有明显的不良反应，从肺和气管中提取的总RNA表明用 2′-RIBOTAC-U 处理后，SARS-CoV-2 病毒 RNA 的复制显著抑制。蛋白质印迹分析也表明2′-RIBOTAC-U处理显著抑制了这些组织中SARS-CoV-2 N蛋白的表达水平。

总之，本文发展了一种具有RIBOTAC结构单元的非天然核苷标记策略，可以有效抑制SARS-CoV-2 在人类细胞和仓鼠中的复制，为抗病毒药物开发提供了巨大的潜力。

原文链接: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adl4393

来源：王初课题组

编辑：吃一口小猫