老药新用！低剂量抗炎神药秋水仙碱为什么能使ASCVD患者获益

秋水仙碱因最早提取自百合科植物秋水仙而得名，作为一种古老且价格相对实惠的抗炎药物，其安全性已被广泛证实。其实，早在一个世纪前秋水仙碱便已应用于临床，多用于心包炎的急性治疗和风湿性疾病（如痛风及家族性地中海热）的治疗。目前越来越多的证据表明，秋水仙碱的作用机制是多方面的，可用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等心血管疾病（CVD）的治疗。近日，在第四届炎症背景下心脏代谢风险年度会议（4th Annual Cardiometabolic Risk in Inflammatory Conditions conference）上，来自纽约大学朗格尼健康中心的Binita Shah博士表示，对秋水仙碱抑制动脉炎症途径的新见解和新的临床研究，或为秋水仙碱用于ASCVD抗炎治疗铺平了道路。

秋水仙碱简介

2023年6月，美国食品和药物管理局（FDA）批准抗炎药物秋水仙碱（Lodoco，0.5 mg秋水仙碱，片剂），用于降低心梗、卒中、冠脉血运重建，以及患有ASCVD或具有多种CVD危险因素成人患者的CVD死亡风险。

Lodoco是首个获得FDA批准用于CVD的抗炎药物，其剂量略小于用于预防和治疗急性痛风发作的0.6 mg剂量。

ASCVD治疗的炎症途径

Shah博士表示，内皮细胞是斑块形成或心脏病发作时斑块破裂的部位，秋水仙碱可以抑制中性粒细胞上的炎症标志物，使其不太可能被炎症或损伤的内皮细胞所吸引。

正常冠脉内皮细胞能抵抗循环白细胞的黏附，但在动脉粥样硬化情况下发炎或受损的冠脉血管内皮细胞可通过中性粒细胞表面的L-选择素和内皮细胞上的E-选择素来吸引中性粒细胞。随后这些中性粒细胞可释放炎症细胞因子，包括白细胞介素-1β（IL-1ß），IL-1ß又可触发IL-6产生，进而导致高敏C反应蛋白（hsCRP）水平升高，从而促进斑块形成。秋水仙碱可影响这些途径，同时兼顾安全性和对临床结果的影响，尤其是减少复发性心肌梗死的发生。

既往CIRT试验结果表明，甲氨蝶呤在阻断腺苷介导的抗炎通路方面无效。根据CANTOS试验结果，聚焦IL-1ß–IL-6–hsCRP通路的抗炎治疗可能会有疗效。这就是秋水仙碱可能发挥作用的地方。

Shah等引用了CANTOS试验二次分析的结果：hsCRP降低程度与心梗、卒中或CVD死亡风险降低相关。二次分析显示，与安慰剂治疗患者相比，应用卡那单抗治疗且hsCRP水平≥2 mg/L患者的风险降低5%（无统计学意义），应用卡那单抗治疗且hsCRP水平＜2 mg/L患者的风险显著降低25%（有统计学意义）。

COPE-PCI试点试验证明了靶向白细胞介素途径的获益。目前正在进行的另外两项随机试验或进一步阐明秋水仙碱在急性冠脉综合征（ACS）治疗中的作用，其中POPCORN试验旨在评估秋水仙碱能否降低非心脏手术后的心血管事件（MACE）风险，CLEAR SYNERGY试验旨在评估急性心梗后秋水仙碱的最佳治疗时机。

CLEAR SYNERGY试验中性粒细胞生物标志物亚组研究的初步数据显示，该亚组研究从急性心梗患者中分离出了中性粒细胞。在该亚组分析中，采用不同剂量的秋水仙碱进行治疗，结果表明治疗后中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用降低了很多，当服用秋水仙碱时，内皮细胞的黏性降低。

除此之外，秋水仙碱还可降低中性粒细胞趋化性和中性粒细胞活化，并抑制炎症小体，减少IL-1ß产生。秋水仙碱对血小板的影响也仅聚焦于炎症或斑块破裂部位。在目前的使用剂量下，秋水仙碱本身并不会抑制血小板活性，因此研究未发现出血事件的增加，但其会抑制中性粒细胞附着血小板的能力，从而导致血栓风险增加。

多项研究（包括痛风队列的回顾性研究和心血管队列的前瞻性研究）一致表明，秋水仙碱可以降低患者罹患CVD或CVD高风险患者复发性心梗的风险。Shah博士认为，这对临床实践非常有帮助，因为不仅仅是一项研究，多项研究一致表明秋水仙碱可降低急性心梗风险。

秋水仙碱CVD抗炎治疗路漫漫

纽约大学朗格尼医学中心风湿性心脏病项目负责人Michael Garshick博士在会议中指出，尽管有众多证据显示秋水仙碱可使患者的CVD获益，但秋水仙碱在CVD高风险患者中的应用进展仍然非常缓慢。

Shah教授强调，多项临床试验已证实了低剂量秋水仙碱在预防ASCVD事件方面的益处；并且有迹象表明低剂量秋水仙碱可降低CVD风险。Shah等正在努力，希望让心血管界能接受这种药物来治疗高危患者。

Garshick博士也表示，目前仍有许多工作要做，以突破秋水仙碱应用的障碍。其认为，获批用于CVD治疗的秋水仙碱剂量为0.5mg，而非长期用于痛风治疗的0.6 mg剂量，这可能也是秋水仙碱应用的一个困惑。此外，虽然在相关研究中并未显示秋水仙碱应用可使患者出现严重并发症，但潜在胃肠道不良反应同样令人担忧。多药联合治疗同样也是秋水仙碱应用中的一大困惑。相信未来会有更多证据来支持秋水仙碱用于ASCVD的抗炎治疗，我们拭目以待。

参考文献

1.Richard Mark Kirkner. Evidence Builds to Support Colchicine in Treating Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Medscape. May 06, 2024.

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