南开大学仇友爱课题组Nat. Commun.：吡啶衍生物的电化学C−H氘化反应

导语

氘标记分子是一类重要的有机化合物，已广泛应用于阐明反应机理、同位素示踪技术和药物化学等各个领域。例如，氘代含氮杂环芳烃常被用作生物活性分子和药物来探索药物代谢动力学和药效学（PK/PD）等特性。因此，其合成和应用受到广泛关注，尤其是氘代吡啶类衍生物。在已报道的方案中，相比于卤化物/类卤化物的脱卤氘化，简单、直接的氢/氘交换策略因其廉价易得的原料和高原子经济性而显得更加高效。然而，位点选择性的控制是最大的挑战。尽管在Brønsted/Lewis酸、碱或过渡金属的存在下，吡啶衍生物的C−H氘化策略已有报道（图1A），但在更温和、更容易操作的条件下，高的位点选择性和氘化率的方法仍在探索中。值得注意的是，McNally及其同事通过两步法开发了一种吡啶衍生物C-4选择性C−H氘化方法，该方法先生成C-4吡啶磷盐，在碱的作用下分离出吡啶负离子，与D2O作用实现了吡啶衍生物的高选择性氘化（图1B）。因此，开发更直接、可持续、高效且高位点选择性的吡啶衍生物C−H氘化方法仍然是非常重要的，同时也是具有挑战性的。

图1 反应设计（来源：Nat. Commun. ）

南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室仇友爱课题组聚焦于绿色有机电化学的研究，基于课题组前期电化学还原羧化、电化学还原氘化以及电化学还原交叉偶联的工作（Nat. Catal.2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01118-3; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202207746; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210201; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214710; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202312803; Nat. Commun.2022, 13, 3774; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202306679; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202311941; Nat Commun.2023, 14, 6467.; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202115178；Nat. Commun.2024, 15, 2780）。近日，南开大学仇友爱团队报道了氘水作为氘源，电化学吡啶衍生物的C−H氘化反应。该工作具有以下特点：a）电还原驱动的C−H反应；b）优异的氘化率；c）无金属、无酸/碱参与；d）高的化学选择性和区域选择性；e）底物范围广，包括含氮配体、天然产物以及药物分子等。

前沿科研成果

吡啶衍生物的电化学C−H氘化反应

图2 底物普适性探究（来源：Nat. Commun. ）

该策略底物普适性较好，对于具有不同取代基的芳基/烷基吡啶，取代基的立体效应对该转化影响不大，例如，含邻甲基、间甲基或对甲基以及含二甲基取代基的苯基吡啶。含杂原子（S、O、N）基团的底物在该体系中也获得了优异的产率和氘化率。其次，多取代的底物在体系中都是耐受的，具有各种供电子和吸电子基团的底物都能良好的反应，其中包括-F、-COOH、-OH、-NH2等敏感基团（图2A）。此外，喹啉类化合物在该转化中反应顺利，提供了令人满意的结果（图2B）。

图3 后修饰的天然产物普适性探究（来源：Nat. Commun. ）

更重要的是，含氮配体、衍生物以及药物分子在该体系中也能高效的实现转化。包括氯雷他定（60）、乙酸阿比特龙酯（61）和比沙可啶（62）等，这表明该策略具有很强的兼容性和实用性，在氘代化合物的高效构建方面有潜在的应用前景（图3）。

图4 机理实验（来源：Nat. Commun. ）

为了探究反应机制，作者进行了一系列机理探究实验（图4）。首先，控制实验表明四丁基铵盐作用关键，同时HRMS也监测到了反应体系中有N-正丁基-2-苯基吡啶（S1-a）的生成，证明其可能是关键的中间体（图4B ），作者也对其进行了对照实验（图4C）。克级反应和流动相反应再次验证了该体系良好的反应性和实用性（图4E、F）。此外，作者还进行了氢化实验和竞争实验，结果表明，该反应是可逆的，且相同条件下，含吸电子基底物比含供电子基底物反应性好。

图5 机理探究（来源：Nat. Commun. ）

结合机理实验、CV测试以及DFT计算结果，作者提出了可能的反应机理（图5）。首先，nBu4NI （I）分解成nBu3N （II）和nBuI（III），nBu3N（II）在阳极上被氧化成自由基阳离子IV提供电子。然后，nBuI （III）与底物S1形成络合物V(S1-a)。随后，V(S1-a)在阴极上进行连续单电子转移还原生成阴离子中间体VII。这些过程可能决定了其独特的高区域选择性。最后，中间体VII与D2O反应，并在阳极上氧化，得到目标产物1。

总结

仇友爱团队发展了吡啶及其衍生物的电化学C−H氘化体系，D2O作为氘源，nBu4NI作为电解质，成功实现了一系列吡啶、喹啉、含氮配体及药物分子的高位点选择性还原氘化。该方法条件温和、无金属、酸/碱参与，底物范围广泛。机理实验证明N-丁基-吡啶碘盐是重要的中间体，促进了该转化的顺利进行。该工作得到了科技部重点研发专项、国家自然科学基金委、中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。相关成果发表在Nature Communications 上。南开大学化学学院仇友爱研究员和王秋艳老师为通讯作者，南开大学博士研究生赵志伟为文章的第一作者。

论文信息

链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48262-9

Electrochemical C−H deuteration of pyridine derivatives with D2O. Zhiwei Zhao, Ranran Zhang, Yaowen Liu, Zile Zhu, Qiuyan Wang* and Youai Qiu*

Nat. Commun.2024, 15, 3832.

仇友爱研究员简介

仇友爱，南开大学化学学院特聘研究员、博士生导师、独立课题组组长（PI），南开大学“百名青年学科带头人”，入选国家高层次人才青年项目，Thieme Chemistry Journals Award（2023），ACP Lecture Award to Japan（2023）。2015年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从于麻生明教授。2015年9月加入瑞典斯德哥尔摩大学Jan-Erling Bäckvall教授课题组从事博士后研究。2017年9月加入德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组从事博士后研究。2019年11月起，获日本学术振兴会特别研究员奖学金（JSPS Fellowship），作为访问研究员加入日本理化学研究所（RIKEN）侯召民主任研究员课题组。2020年9月底入职南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，开始独立研究工作，主要开展绿色有机合成研究，特别是有机电合成的研究，对惰性分子的电催化转化开展了系统的研究。长期从事有机电化学、自由基化学及小分子电化学高效转化等。以通讯作者及第一作者在Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., Nat. Commun.等国际学术期刊上发表学术论文50余篇。

仇友爱课题组网站：https://chem.nankai.edu.cn/_s312/2019/0906/c24385a386822/page.psp

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