Nat Commun丨性别影响不同脑区与精神分裂症的转录关联

精神分裂症是一种复杂的神经精神疾病，具有性别二型性特征，包括不同的症状学、药物反应性和男性发病率。先前对精神分裂症患者性别差异的大规模转录组分析主要集中在前额叶皮层。

基于此，2024年5月10日利伯脑发育研究所Jennifer A. Erwin研究团队在Nature communications杂志发表了“Sex affects transcriptional associations with schizophrenia across the dorsolateral prefrontal cortex, hippocampus, and caudate nucleus”揭示了性别影响背外侧前额叶皮质、海马和尾状核与精神分裂症的转录关联。

作者通过分析BrainSeq联盟的数据，确定了831个独特的基因，这些基因在大脑区域表现出性别差异。观察到雄性精神分裂症患者海马中x染色体的减少。在精神分裂症中，有148个连接以性别特异性的方式失调，特别是在免疫相关通路中富集。最后，作者的性别交互表达数量性状位点分析显示了704个独特的基因，其中9个与精神分裂症风险相关。这些发现强调了性别二型特征的性别信息分析的重要性，为精神分裂症提供个性化治疗策略，并强调了精神分裂症分析的雌性样本的必要性。

图一 尾状核、背外侧前额皮质和海马的性别特异性表达

作者首先探讨了480个独特个体大脑的性别差异，观察到831个独特的DEGS。为了评估两性二型基因表达与遗传复杂性状的功能和关联，分别对每个脑区DEGSs进行了基因集富集分析。作者分离了胼胝体和常染色体的DEGSs，并进行了主成分分析，发现只有10个最显著的常染色体DEGs。为了了解性别DEGs的区域特异性，比较了来自每个脑区域的DEGs，观察到在三个大脑区域共享的DEGs显著富集，大多数在性染色体上。接下来，用性别和大脑区域的交互模型正式评估了大脑区域之间的性别偏差程度。相比之下，只发现了5个基因在背外侧前额皮质和海马之间具有区域特异性的性别表达。对于尾状核和海马体之间的大脑区域特异性转录性别差异，作者还观察到认知、神经传递和突触可塑性调节的富集。总之，这一分析强调了脑区域特异性转录性别差异的重要性，这些差异在神经传递和髓鞘形成方面显著丰富。

图二 脑内XCI和剂量代偿

作者接下来评估了x-连锁基因与常染色体相比的剂量。为了平衡XX雌性和XY雄性之间的X连锁基因的剂量，雌性哺乳动物在表观遗传学上在一个称为XCI（X染色体失活）的过程中沉默一条X染色体。XCI是一个全染色体的过程，大多数X连锁基因几乎完全沉默，少数X连锁基因要么逃避X不作为，要么表现出可变的X失活。当作者通过脑区检测x-连锁基因剂量的DEGSs时，发现大多数的DEGSs富集了XCI逃逸基因。在所有三个大脑区域，发现XCI逃逸基因在雌性和雄性偏倚的DEGSs中显著富集。此外，所有雄性偏倚的逃逸XCI基因均位于X和Y染色体（AKAP17A、ASMTL、ASMTL-AS1、CD91、CD99、CD99P1、DHRSX、GTPBP6、PL3RA、LPLCXD1、PPP2R3B、ZBCRBD1）。在PAR135,36上逃逸的XCI基因存在雄性偏向性的富集。相比之下，只在尾状核中发现了可变XCI基因的富集。总之，XCI逃逸基因在雌性个体的不同大脑区域中表现出更高的表达。接下来，通过比较X染色体的相对表达量（RXE）和常染色体来评估全染色体剂量的差异。有趣的是，仅在DLPFC中观察到雄性个体的RXE显著下降，显示了区域特异性的剂量代偿。雄性精神分裂症患者海马体中RXE的显著下降是由不活跃的XCI基因表达的减少所驱动的。这些结果表明，精神分裂症患者海马体的x染色体剂量略有差异。

图三 精神分裂症与性别的相互作用

作者还使用RRHO分析分别检测了雌性和雄性个体在尾状核、DLPFC和海马上的差异表达，以增加检测转录变化的能力。作者发现了精神分裂症的转录特征，其中，雌性精神分裂症的转录特征在尾状核和DLPFC之间的共享模式最强，而雄性在DLPFC和海马之间表现出最强的共享模式。总之，性别调整的精神分裂症分析在很大程度上反映了雄性的转录变化，这可能是由于雄性样本量的增加。接下来，研究了雌性和雄性在个体大脑区域内的精神分裂症的转录变化。作者发现了尾状核内最强的共享特征，而DLPFC和海马几乎没有明显的重叠。此外，检测了DEGSs，发现尾状核有很大的重叠，但在DLPFC和海马的雌性和雄性之间几乎没有重叠。雌性和雄性中DLPFC和海马的相反富集模式有明显有限的重叠；精神分裂症中的雌性转录信号上调，而与基因相关的雄性转录信号下调。在转录本、外显子和连接上也出现了类似的趋势。相比之下，尾状核的性别特异性精神分裂症分析与生物学过程和分子功能的相似性最低，强调了在尾状核中发现的大量性别特异性精神分裂症DEGs的潜在影响。

总结

总之，作者提供了一个关于精神分裂症患者性别差异的全面的遗传学和转录分析，增加了目前对大脑中性别差异的理解，确定了具有其他治疗靶点的性别特异性精神分裂症基因。此外，这些结果强调了需要更多的雌性样本来进行精神分裂症分析。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-48048-z

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