Cell：周大旺/陈兰芬/叶丽林团队发现调控T细胞肿瘤免疫功能的生物力学检查点

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞外基质（ECM）结构和硬度的改变代表了癌症的特征。ECM的生物力学特性是否会影响肿瘤反应性CD8+T细胞的功能尚不清楚。

2024年5月13日，厦门大学生命科学学院/翔安医院周大旺教授、陈兰芬教授及陆军军医大学免疫学研究所叶丽林教授等在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8+ T cell exhaustion in tumor 的研究论文。

该研究表明，转录因子Osr2在活化的CD8+T细胞中选择性诱导，以响应机械应力，机械应力通过Piezo1/CaMKII/CREB/Osr2轴增强CD8+T细胞耗竭，Osr2特异性地削弱了终末耗竭的CD8+T细胞功能，而靶向抑制Osr2信号通路，可增强T细胞介导的实体瘤免疫疗法。

该研究揭示了转录因子Osr2整合生物力学信号并促进肿瘤反应性CD8+T细胞的终末耗竭。Osr2通过偶联T细胞受体（TCR）信号和Piezo1/Ca2+/CREB轴介导的生物力学应力，选择性地诱导肿瘤特异性CD8+T细胞亚群表达。

在实体瘤模型中，敲除Osr2可缓解肿瘤特异性CD8+T细胞或CAR-T细胞的耗竭，而过表达Osr2会促进它们的耗竭。在机制上，Osr2招募HDAC3来重写表观遗传程序，从而抑制细胞毒性基因的表达并促进CD8+T细胞耗竭。

这些发现揭示了Osr2作为生物力学检查点加剧CD8+T细胞耗竭的功能，并可作为增强癌症免疫治疗的新靶点。

厦门大学生命科学学院/翔安医院博士生章津嘉、李俊宏、助理教授侯永强、陆军军医大学免疫学研究所博士生林垚、厦门大学生命科学学院博士后赵昊、史一然为该论文的共同第一作者。厦门大学生命科学学院翔安医院周大旺教授、陈兰芬教授及陆军军医大学免疫学研究所叶丽林教授为论文共同通讯作者。

2021年10月21日，周大旺教授、陈兰芬教授等在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation 的研究论文。

该研究首次发现，肿瘤起始的代谢重编程主要是癌细胞汲取葡萄糖后以糖原的方式作为能量在胞内存储起来而不是直接代谢分解葡萄糖，而累积的糖原会通过液-液相分离抑制Hippo信号通路，激活下游原癌蛋白YAP，从而驱动肿瘤的起始。

该发现改变了对肿瘤代谢已有的认知——肿瘤细胞将大量汲取的葡萄糖用于无氧糖酵解，代谢分解葡萄糖提供能量和物质原料用于细胞的增殖，同时也回答了重要抑癌信号通路Hippo通路在肿瘤发生中如何失活这一困扰领域的重要科学问题。

2022年10月7日，陆军军医大学免疫学研究所叶丽林/许力凡团队与中山大学中山医学院唐忠辉团队及南京大学鼓楼医院孙倍成团队合作，在国际顶尖学术期刊Cell期刊发表了题为：The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+ T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes 的研究论文。

该研究首次发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞，并证实了该群细胞在PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法中的关键作用。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00448-3

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01175-2

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01192-8