Nature重磅！哈佛学者发现治疗急性白血病的新方法

磷酸肌醇-3-激酶-γ (PI3Kγ)被认为是肿瘤相关巨噬细胞再极化和促进实体癌抗肿瘤免疫反应的靶标。然而，PI3Kγ在癌细胞中的内在作用尚不清楚。

2024年5月8日，哈佛医学院罗擎宇等人在Nature在线发表题为“Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling”的研究论文，该研究通过整合无偏倚的全基因组CRISPR干扰筛选和急性白血病的功能分析，定义了高风险亚群(包括髓系、淋巴系和树突状谱系)对PI3Kγ复合物的选择性依赖。这种依赖性的特点是先天炎症信号和磷酸化肌苷激酶调节亚基5 (PIK3R5)的激活，PIK3R5编码PI3Kγ5的调节亚基并稳定活性酶复合物。

p21 (RAC1)激活的激酶1 (PAK1)是PI3Kγ的非规范底物，介导这种细胞内在依赖性，并发现通过PI3Kγ抑制PAK1的去磷酸化会损害线粒体氧化磷酸化。选择性PI3Kγ抑制剂eganelisib治疗PIK3R5活化的白血病有效。此外，eganelisib和阿糖胞苷联合使用比单独使用任何一种药物都能延长生存期，即使在基线PIK3R5表达较低的患者源性白血病异种移植物中也是如此，因为阿糖胞苷治疗后的残留白血病细胞具有升高的G蛋白偶联嘌呤能受体活性和PAK1磷酸化。总之，该研究揭示了急性白血病患者对PI3Kγ-PAK1信号的可靶向依赖性，可用于近期评估。

尽管最近针对某些急性白血病基因亚群的靶向治疗取得了进展，但许多疾病亚型缺乏机械靶向治疗，大多数患者的长期预后较差。急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)是两种最常见的急性白血病类型。母浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，起源于浆细胞样树突状细胞谱系，与AML和ALL具有相同的临床和病理特征。针对细胞表面表达的CD123的治疗已被批准用于BPDCN，并已在包括AML在内的其他急性白血病中进行了测试，但它并不直接针对细胞内在的致癌途径。研究人员假设BPDCN和其他急性白血病之间的重叠特征可能表明血液系统恶性肿瘤的功能相关亚群具有共同的治疗脆弱性。

哺乳动物PI3K家族包含几个类别的多个亚型。I类PI3Ks分为IA类和IB类，产生3-磷酸肌醇脂，激活信号转导途径，II类和III类PI3Ks是内吞膜运输的调节剂。IA类PI3Ks包括三个催化亚基α、β和δ(分别由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD编码)，调控亚基p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ(由PIK3R1、PIK3R2和PIK3R3编码)5。IB类PI3K只有一个催化亚基p110γ(由PIK3CG编码)和两个调节亚基p101和p84(分别由PIK3R5和PIK3R6编码)，并通过异源三聚体和小G蛋白被G蛋白偶联受体(GPCRs)激活。几种癌症已经激活了IA类PI3K，许多通路抑制剂已被批准或正在开发中。相比之下，IB类PI3K成分(即酶促p110γ和调节亚基)受到的关注较少，治疗重点仅限于用PI3Kγ抑制剂对巨噬细胞进行重编程，用于实体瘤免疫治疗。PI3Kγ作为细胞内在癌症驱动因子的作用尚不清楚。

白血病依赖于非规范PI3Kγ信号（图源自Nature）

该研究发现以先天炎症信号激活的PIK3R5为特征的白血病亚群对PI3Kγ抑制高度敏感。增加的PIK3R5和PIK3CG似乎形成了一个自稳定复合体，能够将PIK3R5的适度转录升高转化为PI3Kγ的实质性激活。出乎意料的是，白血病对PI3Kγ的内在依赖性与传统的PI3K底物AKT4无关，而是依赖于PAK1激酶的磷酸化。PI3Kγ抑制使RAC1失活并降低其与PAK1的相互作用，从而证明PI3Kγ - RAC1 - PAK1信号通路在该白血病亚群中存在。因此，该研究发现PAK1(S144)磷酸化与原发性AML样本中对eganelisib的反应显著相关。

几种ATP竞争性和ATP非竞争性PAK变构抑制剂可用，这可能有助于解决这些问题，并提供针对该途径的另一个治疗节点。正如预测的那样，这种组合在PIK3R5升高的模型中发挥协同作用。联合用药对低基线PIK3R5的白血病也有效，可能与G蛋白偶联嘌呤能受体信号传导和糖胞苷持久性白血病细胞中的PAK1磷酸化有关。总之，该研究揭示了急性白血病患者对PI3Kγ-PAK1信号的可靶向依赖性，可用于近期评估。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07410-3