2024 CSCO食管癌内科治疗指南更新，远处转移性鳞癌一线标准治疗选择丰富！

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医学界带你看2024 CSCO指南会

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食管癌是全球第六大最常见的癌症相关死亡原因，在食管癌高发病率的中国，大约90%的食管癌是食管鳞癌，且食管癌起病比较隐匿，患者出现症状时大多已是中晚期，治疗效果较差。

4月26日-27日，2024年中国肿瘤学会（CSCO）指南会于山东济南盛大召开。来自中国医学科学院肿瘤医院的张博教授对《CSCO食管癌诊疗指南2024版》（以下简称指南）内科治疗更新要点进行讲解，本文对其讲题内容进行汇总归纳。

远处转移性鳞癌：一线治疗

• 在远处转移性鳞癌的I级推荐中，新增“舒格利单抗+顺铂+5-FU (1A类)”

• 一线标准治疗丰富选择，原II级和III级推荐中的治疗方案无适应证，因予以删除。

表1 远处转移性疾病：鳞癌一线治疗

此次调整基于多中心、随机、双盲、III期GEMSTONE-304研究[1]报告的数据，该研究对比了PD-L1抑制剂与安慰剂联合化疗作为不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌一线治疗的疗效和安全性。该试验的主要研究终点为无进展生存期（PFS) 和总生存期（OS），次要研究终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性等。

结果显示，与安慰剂联合化疗相比，PD-L1抑制剂联合化疗更能使局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌患者得到PFS和OS改善，PD-L1抑制剂+化疗组的6个月和12个月PFS率均高于安慰剂+化疗组，另外一个主要终点OS也显著延长，安全性可控（图1）。因此GEMSTONE-304试验数据支持将PD-L1抑制剂联合化疗作为食管鳞状细胞癌新的一线免疫治疗选择。

图1 PD-L1抑制剂+化疗组和安慰剂+化疗组的PFS（a）和OS（b）情况[1]

远处转移性腺癌：一线治疗

01

HER-2阳性

• 在“曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶类”方案后增加“PD-L1表达CPS ≥1”

• 同时强调了PD-L1表达水平对方案选择的重要参考价值。

表2 HER-2阳性腺癌一线治疗

该调整是基于随机、双盲、III期KEYNOTE-811研究[2]的结果。该研究评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于晚期HER-2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。中位随访28.4个月后，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗方案在晚期HER-2阳性胃癌/胃食管交界处腺癌意向治疗（ITT）人群中，显示出PFS有统计学改善，与单独曲妥珠单抗联合化疗相比，降低了29%的疾病进展或死亡风险。帕博利珠单抗方案还被证明在PD-L1 CPS≥1人群中，与单独曲妥珠单抗治疗和化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了30%（图2）。

图2 KEYNOTE-811研究PFS结果[2]

02

HER-2阴性

新增了“帕博利珠单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶类”方案，以及“舒格利单抗+奥沙利铂+卡培他滨（PD-L1 CPS≥5）”方案，均为I级推荐。

表3 HER-2阴性腺癌一线治疗

该调整分别基于是基于KEYNOTE-859研究[3]与GEMSTONE-303研究[4]结果进行了调整。KEYNOTE-859研究是一项随机对照双盲的III期研究，对比了帕博利珠单抗联合FP/CAPOX方案和安慰剂联合FP/CAPOX方案一线治疗GC/GEJC的安全性和疗效，主要终点为OS。研究在主要终点上，即意向治疗（ITT）人群OS上取得了阳性结果：HR=0.78，与同类其他研究的HR结果相当，P值远小于0.0001；且两组的曲线随着随访时间延长慢慢分开，2年随访时两组OS率达到约10%的差异，进一步体现了免疫治疗实现长期生存的特点。

图3 KEYNOTE-859研究结果[3]

GEMSTONE-303研究是一项随机双盲、多中心III期临床研究，中位随访时间25个月，该研究纳入了既往未经治疗、HER-2阳性状态不明、PD-L1表达≥5%、不可切除的晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者，并按1:1的比例随机分配。主要终点PFS数据显示，舒格利单抗（Suge）+ CAPOX（单纯化疗）与安慰剂+CAPOX相比，与安慰剂+CAPOX组相比，Suge+CAPOX 组中位 PFS明显改善，在PD-L1≥10%的人群中，PFS获益更明显。OS数据显示，与安慰剂+CAPOX组相比，Suge+CAPOX组中位OS延长近3个月，降低死亡风险25%，在PD-L1≥10%的人群中，中位OS延长5.27个月，降低死亡风险36%。

图4 GEMSTONE-303研究结果[4]

远处转移性鳞癌：二线及以后治疗

• 对于远处转移性鳞癌二线及以后治疗中，注释c中增加了ALTER-E-006研究[5]回顾性分析。

该研究分析了安罗替尼联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌的多中心、真实世界数据，研究结果在2023年6月的欧洲肿瘤内科学会-胃肠道肿瘤大会（ESMO-GI）上进行了报道：研究共纳入96例既往接受过一种PD-1/PD-L1/CTLA-4药物（单药或联合）治疗失败的受试者，在71例可评效受试者中，ORR为29.6%，疾病控制率（DCR） 为91.5%；96例受试者的中位OS达10.97个月，中位PFS达6.31个月。由于既往接受过ICIs联合化疗或单药治疗失败的晚期食管鳞癌患者目前无标准治疗，基于上述结果，对于此类患者，可考虑安罗替尼联合ICIs治疗。

• 同时对于远处转移性鳞癌二线及以后治疗中，注释d中增加了卡度尼利单抗在晚期实体瘤中的Ib/II期临床研究COMPASSION-03[6]的结果。

该研究评估了卡度尼利单药治疗在晚期实体瘤患者中的Ib/Ⅱ期临床研究结果，这是首个针对PD-1/CTLA-4双ICIs治疗晚期实体瘤的多中心临床研究，结果显示食管鳞状细胞癌队列的22例患者抗肿瘤活性均可评估，中位随访时间为17.9个月，4例患者达到部分缓解（PR），ORR为18.2%，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.4个月，13例患者死亡。

图5 食管鳞状细胞癌队列患者PFS和OS情况[6]

总结

• 远处转移性鳞癌一线治疗：新增“舒格利单抗+ 顺铂+5-FU”方案的推荐；删除所有未获批适应症的方案；

• 远处转移性HER-2阳性腺癌一线治疗：在“曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶类”方案后增加“PD-L1表达CPS ≥1”；

• 远处转移性HER-2阴性腺癌一线治疗：新增“帕博利珠单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶类”方案和“舒格利单抗+奥沙利铂+卡培他滨（PD-L1表达CPS ≥5）”方案的推荐；

• 远处转移性鳞癌二线及以后治疗：新增注释：此类患者缺乏标准治疗；ICIs治疗失败患者可考虑安罗替尼联合ICIs治疗；既往治疗失败患者可考虑卡度尼利单抗治疗。

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参考文献：

[1]Li J, Chen Z, Bai Y, et al. First-line sugemalimab with chemotherapy for advanced esophageal squamous cell carcinoma: a randomized phase 3 study. Nat Med. 2024 Feb 1.

[2]Yelena Y. Janjigian，et al. Pembrolizumab plus Trastuzumab and Chemotherapy for HER-2+ Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction （mG/GEJ） Adenocarcinoma: Survival results from the Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled KEYNOTE-811 Study.2023 ESMO,Abstract 1511O.

[3]Rha SY, Wyrwicz LS, Yanez Weber PE, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction cancer: Phase III KEYNOTE-859 study. ESMO Virtual Plenary. Abstract VP1-2023. Presented February 16, 2023.

[4]Xiao-tian Zhang，et al. GEMSTONE-303: Prespecified progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) final analyses of a phase III study of sugemalimab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy in treatment-naïve advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma.2023 ESMO, abstract LBA 79#.

[5] Poster Session p-162. 2023 WCGI.

[6]Gao X, Xu N, Li Z, et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2023 Oct;24(10):1134-1146.

责任编辑：Sheep

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