首次发现，西湖大学裴端卿等团队合作Mol Cancer

核凝聚物已被证明可以调节细胞命运控制，但其在致癌转化中的作用仍然很大程度上未知。

2024年4月27日，西湖大学裴端卿、中国科学院广州生物医药与健康研究院廖宝剑、中山大学王晋及中国科学院香港科学与创新研究院Micky D. Tortorella共同通讯在Molecular Cancer（IF=37）在线发表题为“Exclusion of HDAC1/2 complexes by oncogenic nuclear condensates”的研究论文，该研究展示了通过核凝聚物重塑获得致癌潜能。原癌基因SS18及其融合体SS18-SSX1都可以形成凝聚体，但性质和对三维基因组结构的影响截然不同。

致癌凝聚体，而不是野生型凝聚体，很容易排出HDAC1和2复合物，因此，允许H3K27ac在染色质位点上的异常积累，导致关键靶基因的致癌表达。这些结果为凝聚物重塑作为产生癌基因的转化事件提供了第一个案例，并且这种凝聚物可以靶向治疗。

原癌基因经过诱变转化成为致癌基因。例如，RAS通过V12点突变成为致癌基因。染色体易位是导致激酶、转录因子失调的常见机制。基于这些转化事件，已经开发出成功的治疗方法。例如，费城染色体携带ch22和9之间的易位，产生BCR-Abl，已被格列卫成功靶向。

液-液相分离形成的生物分子凝聚物广泛存在于细胞中，在基因转录调控、先天免疫、神经传导等诸多生物过程中发挥重要作用。这些凝聚物形成的基本原理是多价大分子相互作用，如DNA/RNA分子和由多个相互作用域和/或内在无序区(IDRs)组成的蛋白质。近年来的研究表明，LLPS凝聚物可能在肿瘤发生过程中起关键作用。此外，最近的研究还提出了另一种机制，如与空间聚集结合位点(ICBS)的低价相互作用，也有助于凝聚物的形成，这可以通过half-FRAP来区分。

文章模式图（图源自Molecular Cancer）

滑膜肉瘤是一种主要发生于青少年和青壮年的恶性肿瘤，占软组织恶性肿瘤的8%-10%。几乎所有的滑膜肉瘤都携带染色体易位，t (X,18;p11, q11)，导致X染色体上SSX基因家族的C端(大多数SSX1，较少SSX2，很少SSX4)取代了18号染色体编码的SS18蛋白的8个C端氨基酸的融合癌蛋白SS18-SSX。研究表明，SS18-SSX融合蛋白通过识别H2AK119ub组蛋白修饰和劫持BAF和PRC1.1复合物，是滑膜肉瘤形成的必要和必需的。

SS18蛋白通过基于酪氨酸的相分离机制调控多能体细胞转化(PST)。有趣的是，原癌融合的SS18-SSX蛋白也形成凝聚物。目前尚不清楚SS18-SSX凝聚物是如何获得致癌活性的。该研究发现由SS18-SSX形成的肿瘤凝聚物在物理上排除了HDAC，并允许H3K27ac在新的靶点异常积累。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02002-1