Nature子刊：抑制线粒体DNA转录，可逆转肥胖和肝脏脂肪变性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

20世纪30年代首次报道了以线粒体为靶点治疗肥胖的尝试，当时有超过100000人接受了解耦联剂二硝基酚（DNP）的治疗。虽然这种治疗增加了代谢率，减少了肥胖，但严重的副作用阻止了DNP的应用。

二甲双胍提供了另一种抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的方法，这种温和的线粒体呼吸链复合物I（Complex I）抑制剂被广泛用作抗糖尿病药物，还具有抗癌作用。

靶向线粒体的药物在有益的代谢作用和抗癌活性之间可能存在关联，这促进了对线粒体转录抑制剂（IMT）治疗是否也可能具有有益的代谢作用的研究，已知IMT在小鼠模型中会损害肿瘤代谢和生长。

2024年4月30日，瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员在Nature Metabolism上发表了题为：Inhibition of mammalian mtDNA transcription acts paradoxically to reverse diet-induced hepatosteatosis and obesity 的研究论文。

该研究表明，线粒体转录抑制剂（IMT）的口服治疗能够将肝脏代谢丛氧化磷酸化转向脂肪酸氧化，进而使高脂饮食下的小鼠的恢复正常体重、逆转肝脂肪变性、恢复正常葡萄糖耐量。这为通过抑制肝脏线粒体DNA转录来治疗肥胖和肥胖相关疾病奠定了理论基础。

线粒体转录抑制剂（IMT）治疗肿瘤细胞系诱导剂量依赖性的OXPHOS损伤和细胞代谢饥饿，一系列关键代谢物水平逐渐降低，最终细胞死亡，尽管其对癌症细胞系和肿瘤异种移植的代谢有剧烈影响，但对整个动物的治疗是耐受良好的。

因此，研究团队决定检验以下假设：以适度损害整个动物的OXPHOS能力为目标的线粒体转录抑制剂（IMT）治疗可能会在健康和代谢障碍的小鼠中诱导有益的代谢效应。

研究团队随机选取4周龄雄性C57BL/6N小鼠，分别给予普通饲料和高脂饲料喂养8周。此后，两组小鼠被进一步分为口服IMT治疗（LDC4857）和对照，持续治疗4周，治疗期间保持各自饮食。

该研究中使用的IMT化合物LDC4857是在一个基于结构上密切相关的IMT1B化合物的优化程序中开发的。结果显示，IMT治疗的高脂饮食小鼠在1周后体重迅速显著下降，4周后体重累计下降约7克，4周治疗后，使用无创磁共振成像测量身体成分，结果显示脂肪量显著减少，而瘦体重无任何变化。附睾白色脂肪组织（eWAT）切片的HE染色显示，高脂饮食组导致了大的充满脂质的脂肪细胞，而IMT治疗导致脂肪细胞体积急剧减小。

IMT治疗没有改变食物摄入或身体活动量。此外，IMT治疗没有增加粪便中的脂质含量，也没有增加粪便中的总脂质排泄量。这些结果排除了IMT治疗因为吸收不良导致体重降低的可能性。研究团队进一步发现，IMT治疗通过促进脂肪代谢来逆转高脂饮食引起的肥胖，IMT治疗的高脂饮食小鼠循环胰岛素水平降低，葡萄糖稳态趋于正常化。

IMT治疗可预防饮食引起的肥胖并改善葡萄糖稳态

该研究团队在高脂饮食小鼠中观察到肝脏大泡性脂肪变性，而IMT治疗显著减少了肝脏脂肪变性，导致肝脏中脂质含量减少和肝脏重量减轻。脂质组学研究显示，高脂饮食小鼠的肝脏中有大量的双甘油三酯和甘油三酯积累，而这一情况被4周的IMT治疗逆转。IMT治疗的高脂饮食小鼠的肝脏功能得到改善，血清中的转氨酶活性降低，血清白蛋白水平均正常。这些数据表明，IMT治疗可以逆转饮食诱导的肝脂肪变性，使肝功能恢复正常。

IMT治疗逆转肝脏脂肪变性

总的来说，这项研究表明，IMT治疗具有有益的代谢作用，导致高脂饮食小鼠的体重（脂肪含量）降低，而不影响食物摄入、运动水平或肠道营养摄取，将肝脏代谢从氧化磷酸化转变为脂肪酸氧化，从而使高脂饮食下的雄性小鼠的体重快速恢复正常、肝脂肪变性逆转和正常葡萄糖耐量的恢复。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01038-3