中药单体1区: 中山大学联合广中医揭示姜烯酮A靶向IL-17RA抗炎和恢复肠屏障功能减轻溃疡性结肠炎

【写在前面】：本期推荐的是由南方肿瘤国家重点实验室-广东省癌症临床研究中心-中山大学癌症中心、广州中医药大学等研究团队合作近期发表于Advanced Science(IF15.1）的一篇文章，揭示姜烯酮A靶向IL-17RA抗炎和恢复肠屏障功能减轻溃疡性结肠炎。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

溃疡性结肠炎是一种复杂的、反复发作的肠道疾病。目前可用于UC治疗的药物稀缺，因此，迫切需要开发新的UC治疗药物。银杏烯酮A（GA）是一种酚类化合物，以其抗炎作用而闻名，但其对UC的影响尚不清楚。在这里，研究表明GA保护小鼠免受UC的侵袭，这与体内外抑制肠粘膜炎症和增强肠屏障完整性密切相关。值得注意的是，RNA测序分析表明GA治疗后与IL-17信号通路存在明显相关性，Western印迹进一步证实了这种作用。从机制上讲，GA通过下拉、表面等离子体共振分析和分子动力学模拟直接与IL-17RA蛋白相互作用。重要的是，慢病毒介导的IL-17RA/Act1敲除或GA与brodalumab/ixekizumab联合治疗显著削弱了GA对DSS诱导的炎症和屏障功能障碍的保护作用，这表明IL-17RA信号在GA介导的UC保护中起着关键作用。总之，这些结果表明GA是一种有效的抗UC药物，主要通过直接结合IL-17RA来抑制炎症信号激活。

【前言】

天然产物是化学多样性的基本来源，这推动了我们对靶向IL-17信号传导的有价值的活性小分子的探索。姜烯酮A（GA）是从姜中分离得到的一种酚类化合物。先前的研究证实，GA具有多种药理活性，包括抗高血糖、抗肥胖、保肝、抗肿瘤和抗炎作用。尽管没有GA治疗UC的相关报道，但生姜治疗UC的疗效已在临床和动物模型中得到广泛证实。基于这些，我们假设GA可能对UC有治疗作用。在本研究中，我们首次研究了GA对DSS诱导的小鼠UC的缓解作用，并进一步探讨了其潜在机制。我们发现GA对DSS诱导的粘膜炎症和屏障损伤具有显著的保护作用。此外，我们证实IL-17RA是GA的关键分子靶点，它能够通过抑制IL-17RA信号来改善UC，从而改善肠粘膜炎症并恢复肠屏障稳态。

【结果部分】

1.GA减轻DSS诱导的小鼠结肠炎并抑制结肠肿瘤的发生。

2.GA抑制炎症并保护免受肠道屏障功能障碍的影响，从而减轻小鼠结肠炎。

3.GA抑制炎症并防止肠屏障功能障碍，以减轻DSS刺激的类器官损伤。

4.GA对DSS诱导的结肠炎小鼠IL-17RA信号传导和下游信号传导的调节作用。

5.GA治疗通过抑制炎症和保护肠道屏障免受损伤来减轻rIL-17A诱导的类器官损伤。

6.GA在rIL-17A诱导的类器官中抑制IL-17下游信号激活。

7.GA直接与IL-17RA结合。

8.IL-17 RA和下游信号传导介导的GA对等位UC的保护作用。

【结论与讨论】

总之，在本研究中，我们首次证明口服GA可以通过抑制炎症和保护肠黏膜屏障来减轻DSS诱导的结肠炎小鼠模型。我们进一步确定，GA直接与IL-17RA活性蛋白结合，后者抑制下游信号传导以对抗UC，这表明GA可能是UC治疗的一种新的潜在选择。

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