国自然热点：T 细胞近期高分文献盘点

来源：丁香学术

T 淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞。在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前 T 细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的 T 细胞。

成熟的 T 细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T 细胞在外周血中约占淋巴细胞总数的 65%-75%，在胸导管内高达 95% 以上。它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制 B 细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的「斗士」。

T 细胞按照功能和表面标志可以分为：细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T cell，主要表面标志是 CD8），辅助 T 细胞（helper T cell，主要表面标志是 CD4），调节/抑制 T 细胞（regulatory/suppressor T cell，目前研究最活跃的是 CD25 CD4 T 细胞），以及记忆 T 细胞 (memory T cell，暂时没有非常特异的表面标志)。

涉及到免疫，必然跟大部分疾病产生联系，注定了 T 细胞会成为医学研究领域的热点，从国自然的资助项目数目和金额也可以看出这个方向的研究热度。

图源: LetPub

那么，2024 年 T 细胞方向的研究课题有哪些可供参考的呢？

1.Nat Immunol（30.5）| 2024.04.08 | TCF1-LEF1 co-expression identifies a multipotent progenitor cell (TH2-MPP) across human allergic diseases（TCF1-LEF1 共表达识别跨人类过敏性疾病的多能祖细胞 (TH 2 -MPP)）

慢性感染和癌症中反复接触抗原会导致 T 细胞耗竭，从而限制适应性免疫。相比之下，在人类过敏性疾病中，异常、持续的T 细胞反应可能持续数十年。为了了解这些不同的结果，本研究对人类患病组织采用生物信息学、免疫表型分析和功能方法，鉴定出大量共表达 TCF7 和 LEF1 的 2 型辅助 T (TH 2) 细胞，以及慢性激活的特征。将 TH2-MPP 确定为异常 T 细胞群，具有维持 2 型炎症的潜力，并支持慢性 T 细胞反应可以通过祖细胞随时间协调的证据。

2.Nature（64.8）| 2024.04.03 | Immune microniches shape intestinal Treg function（免疫微生态塑造肠道 Treg 功能）

认识局部细胞的多样化网络如何在肠道复杂的免疫环境中建立并维持稳态，对于理解如何在功能障碍（例如炎症性疾病）后重新建立耐受性至关重要。尽管控制 T 调节 (Treg ) 细胞发育和功能的细胞和分子相互作用已被确定 ，但人们对塑造微生物反应性 Treg 细胞功能的细胞邻域和空间划分知之甚少。本研究鉴定并验证了固有层中 CD206+巨噬细胞和 Treg 细胞的耐受性相互作用，并鉴定了可能控制相互作用的受体-配体对。揭示了固有层耐受的空间机制，并证明了局部相互作用如何有助于下一代耐受诱导疗法。

3.Int J Oral Sci（14.9）| 2024.03.28| Periodontitis exacerbates pulmonary hypertension by promoting IFNγ+ T cell infiltration in mice（牙周炎通过促进小鼠体内 IFNγ+ T 细胞浸润加剧肺动脉高压）

揭示肺动脉高压的危险因素及其机制对于该病的预防和治疗至关重要。本研究发现实验性牙周炎会加剧小鼠缺氧引起的肺动脉高压。证明了牙周炎和肺动脉高压的联合预防和治疗是必要的。

4.Sci Immunol（24.8）| 2024.03.29 | T cell help induces Myc transcriptional bursts in germinal center B cells during positive selection（T 细胞在正选择过程中帮助诱导生发中心 B 细胞中 Myc 转录）

抗体亲和力成熟发生在生发中心 (GC) 内的次级淋巴器官中。在这些位点，B 细胞在暗区突变其抗体编码基因，然后 T 细胞优先选择明区的高亲和力变体。T 细胞衍生的信号强度与 B 细胞受体亲和力以及随后的 Myc 表达量成正比。然而，由于 Myc mRNA 及其相应蛋白寿命非常短，目前尚不清楚 T 细胞如何在阳性选择的 B 细胞中诱导持续的 Myc 水平。本研究发现Myc 上调反映了转录活性随时间的整合，而不是转录物在特定时间点的积累。

5.Sci Adv（13.6）| 2024.03.29 | CRIF1 deficiency induces FOXP3LOW inflammatory non-suppressive regulatory T cells, thereby promoting antitumor immunity（CRIF1 缺陷诱导 FOXP3LOW 炎症非抑制性调节 T 细胞，从而促进抗肿瘤免疫）

本研究发现人类肿瘤中的 FOXP3LOW CD45RA 细胞其 CRIF1（一种重要的线粒体调节因子）的表达减弱。CRIF1 缺陷介导的线粒体功能障碍会激活 Foxp3LOW INS-Tregs （包括 Foxp3LOW CD45RA-）， 促进抗肿瘤免疫细胞。

6.Nature（64.8）| 2024.03.27 | TRBC1-targeting antibody-drug conjugates for the treatment of T cell cancers（用于治疗 T 细胞癌的 TRBC1 靶向抗体药物偶联物）

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法已经在治疗多种 B 细胞血液癌症方面展现出卓越的疗效。之前研究显示，特异性靶向 TRBC1 的 CAR-T 疗法能够在杀伤癌变和正常 TRBC1 阳性 T 细胞的同时，保留了大量健康的 TRBC2 阳性 T 细胞，有望提供一种治疗 T 细胞血液癌症并保留正常免疫功能的 CAR-T 疗法。然而首个人体临床试验中输注到患者身体里的 CAR-T 细胞很快都消失了。本研究揭开了这些 CAR-T 细胞意外消失的谜底，并且发现靶向 TRBC1 的抗体偶联药物（ADC）具有治愈 T 细胞血液癌症的潜力。

7.Mol Cancer（37.3）| 2024.03.16 | Affinity fine-tuning anti-CAIX CAR-T cells mitigate on-target off-tumor side effects.（亲和力微调抗 CAIX CAR-T 细胞减轻靶向肿瘤外副作用）

本研究生成了肾透明细胞癌 (ccRCC) 患者来源的器官型肿瘤球体 (PDOTS) 离体培养物，并证明 G9 CAR-T 细胞在微型肿瘤中表现出卓越的功效、迁移和细胞因子释放。此外，在 RCC 原位小鼠模型中，与 G250 相比，G9 CAR-T 细胞显示出增强的肿瘤控制能力。总之，G9 成功减轻了 OTOT 副作用，并使 CAIX 成为可药物免疫治疗靶点。