GI 医声 第17期 I 生物标志物引航，照亮mCRC精准诊疗新征程

前言

基于生物标志物检测的精准医学发展为晚期肿瘤治疗带来了革命性的改变。在结直肠癌患者中的应用也受到了广泛关注。随着靶向治疗和免疫治疗在结直肠癌治疗中的不断进步，结直肠癌疗效预测和预后评估分子标志物对临床制订正确的治疗方案非常重要。本期GI医声特邀湖北省肿瘤医院徐慧婷教授、浙江省肿瘤医院吕汪霞教授、康复大学青岛中心医院张小涛教授分享结直肠癌分子生物标志物预测价值，以期为后线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物与化疗和免疫等联合治疗模式的临床实践提供更多参考。

共览！瑞戈非尼治疗mCRC的预测标志物探索迎来新突破

Preclinical analysis and clinical validation to identify biomarkers of regorafenib efficacy in patients with metastatic colorectal cancer

研究背景

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可改善难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存期。在确定抗肿瘤药物的生物标志物时，由于其多靶点的作用原理，很难解释瑞戈非尼确定的作用机制。同时由于缺乏预测疗效的生物标志物，也很难挑选瑞戈非尼治疗的优势人群，预测患者的治疗疗效。2024年ASCO GI大会公布的一项研究进行了临床前分析和转化验证研究，以确定瑞戈非尼治疗mCRC患者疗效的候选细胞因子1。

研究方法

第一步：临床前分析。根据人类癌症细胞系（JFCR39）面板进行的基因芯片分析，寻找与瑞戈非尼相关的候选因子，结果表明，基质金属蛋白酶（MMPs）-14的高表达与瑞戈非尼的高敏感性有关2。为了验证结肠癌细胞系中蛋白变化与瑞戈非尼敏感性之间的关系，本研究首先分析了人结肠癌细胞株（HT29、HCT116和HCT15）对瑞戈非尼的敏感性。用指定浓度的瑞戈非尼处理细胞72小时，用CellTiter 96 AQueous One Solution细胞增殖检测试剂盒检测细胞数量。以指定浓度测量人结肠癌细胞系中瑞戈非尼处理（72小时）后分泌细胞因子的水平及其变化。细胞培养液中分泌细胞因子的浓度使用即用型酶联免疫（ELISA）试剂盒进行测定。

第二步：转化验证。在接受瑞戈非尼治疗（实验队列，n=54）和曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）治疗（对照队列，n=16）的mCRC患者中验证细胞因子的预测价值。在基线（BL）、治疗第二周期（2nd）和疾病进展（PD）时采集血样，使用即用型ELISA试剂盒测定候选细胞因子（MMP-2、MMP-9、MMP-14、TIMP-1）水平。同时也测量接受瑞戈非尼治疗的结直肠癌细胞系中细胞因子水平和细胞数量的变化。并使用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

图1. 研究设计

研究结果

基因芯片分析显示，MMPs-14的高表达与瑞戈非尼的高敏感性有关，并在血液样本中检测到了MMPs通路。在实验队列中，BL（平均2.66 vs. 1.91 ng/ml，P=0.006）和PD时（平均2.34 vs. 1.71 ng/ml，P=0.02）的高MMP-14水平与肿瘤缩小相关，PD时的高MMP-14水平与更长的PFS相关（3.7 vs. 2.5 mos；HR=0.45，95%CI：0.21-0.95，P=0.03）。

2nd时MMP-9水平下降的患者比上升的患者有更高的疾病控制率（74% vs. 29%；P=0.002）和肿瘤缩小率（52% vs. 13%，P=0.006），以及更长的PFS（4.5个月 vs. 2.0个月；HR=0.34，95%CI：0.18-0.65，P=0.001）和OS（13.6个月 vs. 5.2个月；HR=0.35，95%CI：0.18-0.68，P=0.001）。对照队列中未观察到这些结果，但93.8%的患者在第二次治疗时MMP-9水平下降。

图2. 实验队列中的MMPs水平和肿瘤缩小情况（瑞戈非尼）

在对瑞戈非尼敏感的细胞系HT29中，MMP-14水平升高，而在对瑞戈非尼耐药的HCT15细胞中则没有变化。

图3. CRC细胞系和MMP-14水平的变化

研究结论

本研究中基于临床前数据的转化验证研究表明，MMP-14和MMP-9可作为瑞戈非尼的预测标志物，该结果也为抗MMP-9药物或TAS-102的新型联合疗法提供了启示。

专家锐评

-徐慧婷教授 -

• 湖北省肿瘤医院，腹部肿瘤病区主任，胃癌内科首席专家

• 湖北省临床肿瘤学会（ESCO）免疫治疗专家委员会副主委

• ESCO生物标志物委员会副主委

• ESCO青委会常务委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会常务委员

• CSCO胃癌专家委员会委员

• 湖北省结直肠癌临床医学研究中心主要成员

• 湖北省抗癌协会大肠癌专委会秘书

• 湖北省抗癌协会青年委员会委员

• 湖北省医师协会营养医师专业委员会委员

• ESCO胆胰肿瘤专家委员会委员

• 湖北省抗癌协会青年理事会理事

如今，肿瘤的治疗已经迈入精准治疗时代，为患者提供更加个体化、精准化的治疗方案是业界的共同努力目标。在此背景下，寻找能预测药物疗效和预后的生物标志物就显得至关重要。诸多研究已经展开相关探索，但由于瑞戈非尼多靶点的作用原理，很难解释其确定的作用机制。同时由于缺乏预测疗效的生物标志物，也很难挑选瑞戈非尼治疗的优势人群，预测患者的治疗疗效。基于此，本研究进行了临床前组学分析和转化验证研究，以确定瑞戈非尼治疗mCRC患者疗效的候选生物标志物。

MMPs是细胞外基质的蛋白水解酶，参与肿瘤环境的调节，包括血管生成、细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭、转移和免疫等。它是一个大家族，已分离鉴别出26个成员，编号分别为MMP1-26。根据作用底物以及片断同源性分为6类： 胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、明胶酶（MMP-2、MMP-9）、基质降解素（MMP-3、MMP-7、MMP-10）、膜型MMPs（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）、基质溶解酶（MMP-7、MMP-26）以及furin活化的MMP和其他分泌型MMP。

在本研究的临床前分析中，基因芯片分析显示，MMP-14的高表达与瑞戈非尼的高敏感性有关。此外，在转化验证研究中的实验队列显示，基线和PD时的高MMP-14水平与肿瘤缩小相关，而且PD时的高MMP-14水平与更长的PFS相关，2nd时MMP-9水平下降的患者比上升的患者有更高的疾病控制率和肿瘤缩小率，以及更长的PFS和OS。对照队列则显示，在实验队列中观察到的结果尚不明确，然而15/16例（93.8%）患者在2nd前的MMP-9水平下降；另外，针对MMP-9，瑞戈非尼和TAS-102的联合用药可能会增强抗肿瘤效果。前瞻性II期REGTAS研究2显示瑞戈非尼联合TAS-102治疗难治性结直肠癌显示出不俗的疗效，中位PFS达4.9个月，中位OS达13.0个月，疾病控制率（DCR）达79.2%。因此，但仍需进一步研究探索瑞戈非尼和TAS-102对于MMP-9亚组的结直肠癌患者有效性与安全性。

总之，本研究表明MMPs如MMP-9和MMP-14可能是瑞戈非尼治疗mCRC患者的预测标志物，而且提示了瑞戈非尼与抗MMP-9药物或TAS-102的新型联合疗法的可能性，但未来还需开展更大样本量的研究进行验证。

根据MMR/MSI状态看mCRC患者的治疗模式与疗效

Real-world treatment patterns and outcomes in patients with mCRC by MMR/MSI status

研究背景

关于转移性结直肠癌（mCRC）患者在真实世界中各线治疗的治疗模式和疗效的数据非常有限，尤其是错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）患者。比较不同治疗方案在pMMR/MSS患者和dMMR/MSI-H患者之间差异的研究也非常少，但现有的结果似乎提示在dMMR/MSI-H患者中使用化疗加或者不加靶向药物的效果更差。因此，研究者进行了一项回顾性观察研究，旨在评估mCRC患者的治疗模式及其预后情况3。

研究设计

研究纳入：确诊为mCRC的患者；年龄≥18岁；2013年1月1日至2022年10月31日期间接受过≥2线治疗。研究根据一线治疗开始的日期，评估了3个时间期间（2017年以前、2017-2019年和2020年及以后）pMMR/MSS患者和dMMR/MSI-H患者治疗模式（按照特定药物/治疗方案划分）。主要研究结果包括：患者的总生存期（OS）、终止治疗时间（TTD）和至下次治疗时间（TTNT）。（具体研究设计见图4）

图4. 研究设计

研究结果

与其他任何治疗方案相比，接受免疫治疗（IO）的dMMR/MSI-H患者有更长的OS、TTD和TTNT，且无论免疫治疗是用于1L还是2L。1L接受化疗为基础方案的pMMR/MSS患者比1L仅接受靶向治疗的患者有更长的OS、TTD和TTNT。pMMR/MSS mCRC患者在免疫治疗中获益甚微，中位OS仅为11.02个月，而单纯化疗组和化疗+靶向治疗组分别为23.88个月（95%CI：22.89，25.10）和24.28个月（95%CI：23.55，25.10）。（具体结果见表1）

表1. 不同患者的OS、TTNT和TTD

所有患者最常用的治疗方法为化疗+靶向治疗，其次是单独化疗。IO方案几乎只用于dMMR/MSI-H患者。对于dMMR/MSI-H患者：一线治疗开始于任何时间的患者，在一线方案中，免疫治疗占31.9%的比例。而2020年以后，一线方案中，免疫治疗的占比达51.2%，化疗方案的占比（包括或不包括靶向治疗）从65.7%下降到47.0%。相同人群中，在二线方案中，免疫治疗的占比从38.5%上升至53.6%。（dMMR/MSI-H患者各治疗模式变化情况见图5）

图5. dMMR/MSI-H患者不同一线治疗开始时间的治疗模式

研究结论

在本研究中，再次证实了dMMR/MSI-H患者使用免疫治疗的疗效优于其他治疗方案。无论是单用化疗还是联合抗EGFR或抗VEGF治疗，对于pMMR/MSS和dMMR/MSI-H mCRC患者均展现出一定疗效，但仍有进一步提升空间。这些结果与其他已发表的临床试验和真实世界的数据基本一致。

专家锐评

-吕汪霞教授-

• 浙江省肿瘤医院结直肠内科副主任医师

• 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会青年委员

• 浙江省抗癌协会热疗专委会委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤生物治疗专委会委员

• 浙江省抗癌协会大肠癌专委会委员

• 浙江省医学会精准医学分会常委

• 浙江省生物医学工程学会生物电磁学专委会委员

对于dMMR/MSI-H患者来说，无论化疗是否联合靶向治疗，其治疗的疗效和预后都并不理想。近年来，免疫治疗在dMMR/MSH-I mCRC患者的治疗中取得了重大进展，无论是一线还是后线治疗，都显示出良好的临床疗效及耐受性。与全身化疗不同，IO并不直接杀伤肿瘤细胞，而是通过阻断T淋巴细胞与抗原呈递细胞之间的抑制性信号通路，激活肿瘤特异性T细胞并使其迁移至肿瘤部位，改善肿瘤免疫微环境，恢复机体正常抗肿瘤的免疫反应，从而达到抗肿瘤的目的。2015年，KEYNOTE-016研究首次报道了dMMR型和MSI-H型的mCRC可从PD-1抑制剂中显著获益。2020年以后，Checkmate-142研究正式将免疫检查点抑制剂引入dMMR/MSI-H型mCRC的二、三线治疗中。基于KEYNOTE-177试验的研究结果，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局相继批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR mCRC患者，同时NCCN指南及CSCO指南也将帕博利珠单抗的应用推至一线，自此开启了MSI-H/dMMR型结直肠肿瘤免疫治疗的新时代。然而免疫治疗在MSS CRC中的疗效相对有限4-6。

本研究中，无论是一线还是二线，dMMR/MSI-H患者采用免疫治疗的疗效优于化疗及化疗+靶向治疗，尤其2020年后，免疫治疗用药比例明显增加（免疫被正式引入dMMR/MSI-H mCRC治疗中）。在真实世界中再次证实了免疫治疗在dMMR/MSI-H患者中的重要作用。

在pMMR/MSS mCRC中，免疫治疗的获益相对较小，中位OS未超过一年，显著低于单纯化疗组和化疗+靶向治疗组，且化疗为基础的联合方案疗效优于单纯靶向治疗的方案3。因此，对于pMMR/MSS mCRC患者，目前仍采用以化疗为基础的治疗方案。

但值得注意的是，本研究仅分析了化疗、化疗+靶向、仅靶向以及仅免疫治疗分别用于不同CRC患者的疗效，而化疗+免疫、靶向+免疫等方案并未纳入分析。而目前已有研究证实，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗MSS型肠癌取得了更长的总生存期7。因此，我们期待能开展更多相关的研究，使mCRC患者有更多治疗方案的选择，从而进一步提高他们的生存期。

初步确定瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗难治性pMMR型CRC的潜在预测生物标志物

Biomarker Analysis from a Phase I/Ib Study of Regorafenib and Nivolumab in Mismatch Repair-Proficient Advanced Refractory Colorectal Cancer

研究背景

既往有研究表明，瑞戈非尼+纳武利尤单抗在难治性错配修复功能完整（pMMR）型结直肠癌（CRC）患者中具有适度但持久的抗肿瘤活性，提示有必要使用预测性生物标志物来精确选择患者并改善临床结局。本研究评估了瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗难治性pMMR型CRC患者的基线临床和病理学特征、血液和肿瘤样本，以确定潜在的生物标志物8。

研究方法

本研究共纳入51例难治性pMMR型CRC患者，接受口服瑞戈非尼80 mg或120 mg每日一次，给药3周，停药1周，同时纳武利尤单抗240 mg每2周一次静脉给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。收集入组患者的基线临床和病理学特征、预处理血液和肿瘤样本，并进行免疫组化、酶联免疫吸附实验（ELISA）和RNA测序（RNAseq）评估，分析其与临床疗效的相关性。

研究结果

基线临床病理学特征和临床结局

治疗前高血清白蛋白水平与中位无进展生存期（PFS）（5.6个月 vs 1.9个月，HR=0.34，95%CI：0.16–0.72，p=0.025）、中位总生存期（OS）延长相关（15.5个月 vs 3.1个月，HR=0.20，95%CI：0.10–0.37，p=0.0001）。与累及肝脏相比，累及非肝脏部位的转移性疾病显示中位PFS（11.7个月 vs 2.3个月，HR=0.37，95%CI：0.19–0.73，p=0.006）和中位OS（19.5个月 vs 9.1个月，HR=0.40，95%CI：0.22–0.74，p=0.01）改善。值得注意的是，与累及肺的转移相比，累及非肺部位的转移性疾病与较差的PFS相关（2.3个月 vs 5.6个月，HR=2.3，95%CI：1.07-4.76，p=0.009）。

表2. 患者基线特征和相应的生存结局

对完成第一组扫描的40例可评估患者分析了基线特征和肿瘤缓解情况，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。结果显示，高血清白蛋白水平与DCR改善相关（71.9% vs 25%，p=0.01），累及非肝脏部位的转移性疾病与高ORR相关（25% vs 3.6%，p=0.04），未观察到其他相关性。

表3. 患者基线临床病理学特征和相应的肿瘤缓解情况

免疫组化

与低调节性T细胞（Treg）浸润相比，肿瘤微环境中高频率的Treg浸润与较短的PFS相关（中位数：1.9个月 vs 9.7个月，HR=5.11，95%CI：1.82-14.34，p=0.006）。未观察到基线CD8、CD68或CD163表达与预后的相关性。

图6. 按CD8、Treg（CD4/FOXP3）、CD68和CD163表达列出的PFS和OS的KM估计值

细胞因子/趋化因子分析

研究者测定了27例患者血清中16种细胞因子和趋化因子生物标志物的基线水平。与高水平的MIP-1β相比，低水平的MIP-1β与持久疾病控制（平均水平：持久疾病控制为283 pg/mL，无应答为408 pg/mL，p=0.02）和OS延长（中位数：18个月 vs 7.7个月，HR=0.43，95%CI：0.19-0.96，p=0.012）相关。

图7. 持久应答和无应答之间的基线MIP-1β水平以及按MIP-1β水平列出的PFS和OS的KM估计值

RNAseq分析

与疾病快速进展组（11例）相比，在持久疾病控制组（10例）中观察到显著的统计学差异性（FDR<5%）。MRPS18A、MAIP1等10个基因的上调与PFS的改善有显著的统计学差异，C7orf69、ZNF738等基因与PFS降低相关。涉及顶端表面通路和氧化磷酸化通路的基因表达下调分别与疾病控制良好（FDR p=0.006）和PFS延长（FDR p=0.006）相关。

图8. 与持久反应相关的差异表达基因表达谱的Volcano图

研究结论

本研究表明，治疗前高血清白蛋白水平、治疗前低MIP-1β水平、非肝转移性疾病、Treg浸润和肿瘤微环境中不同的基因表达可能是瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗难治性pMMR型CRC的潜在预测生物标志物。但还需进一步研究以证实本研究结果。

专家锐评

-张小涛教授 -

• 康复大学青岛中心医院

• 主任医师/硕士研究生导师/“青岛市拔尖人才”/市北区政协委员

• 立体定向放疗科主任，兼日间诊疗中心主任，青岛市癌症中心办公室副主任

• 肿瘤防治中心（2012-2022年）主任

• 中国抗癌协会肿瘤营养委员会肿瘤代谢学组委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

• 山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗委员会副主委/ 小细胞肺癌委员会副主委/ 肿瘤营养与支持委员会副主委

• 山东省研究型医院协会放射肿瘤分会副主任委员

• 山东临床肿瘤学会放射肿瘤分会副主委 /患者教育委员会副主委

• 山东省医学会肿瘤分会委员/肿瘤姑息治疗委员会委员

• 山东医学伦理学会肿瘤伦理分会副会长

• 《Journal of Clinical Oncology（JCO）肺癌中文专刊》编委；《中华肿瘤防治杂志》 编辑审稿人

• 青岛市抗癌学会肿瘤营养与支持治疗委员会主任委员

• 青岛市攀峰学科骨干和青岛市肿瘤学科带头人

• 青岛市卫健委日间诊疗质控管理中心主任

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已经在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型CRC中展现出了显著的抗肿瘤活性，但在微卫星稳定（MSS）/pMMR型CRC（＞90%的CRC）中未显示出临床获益。既往，瑞戈非尼+纳武利尤单抗在难治性pMMR型CRC患者中表现出适度但持久的抗肿瘤活性，本研究进一步报告了可预测该方案治疗疗效的生物标志物，如治疗前高血清白蛋白水平。营养不良和慢性炎症可减少白蛋白合成，其已被报告为ICI治疗的潜在不良预后标志物9,10，这一事实也验证了本研究的发现。

另外，本研究提示，与累及肝脏相比，累及非肝脏部位的转移性疾病的临床结局显著改善。临床前数据表明，通过免疫抑制性肝巨噬细胞消除肿瘤特异性T细胞和激活Tregs可能是肝转移性疾病对免疫治疗反应减弱的潜在机制11。本研究也观察到，与非肝转移部位相比，肝转移微环境中Tregs（肝转移47.1% vs 非肝转移16.7%，p=0.2）和CD163巨噬细胞（肝转移52.9% vs 非肝转移16.7%，p=0.1）的密度较高，尽管由于样本量较小无统计学显著性。

MIP-1β（CCL4）是免疫调节细胞的趋化因子，被认为是潜在的免疫相关预后生物标志物。在CRC中，MIP-1β与免疫抑制性促肿瘤巨噬细胞浸润呈正相关，是一种不良预后标志物12。本研究数据显示，瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗后，高水平MIP-1β与疾病控制不佳（平均水平：持久疾病控制为283 pg/mL，无应答为408 pg/mL，p=0.02）和OS缩短（中位数：7.7个月 vs 18个月，HR=0.43，p=0.012）相关，但仍需进一步评估MIP-1β在CRC中的预测和预后作用。

总的来说，治疗前高血清白蛋白水平、治疗前低MIP-1β水平、非肝转移性疾病、Treg浸润和肿瘤微环境中不同的基因表达可能是瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗难治性pMMR型CRC的潜在预测生物标志物。但本研究受限于单臂、样本量较小等因素，有必要进一步开展大规模临床研究来进行验证，以改善pMMR型CRC患者的治疗选择。

参考文献：（向上滑动阅览）

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8. Kim DW, Kim YC, Kovari BP, et al. Biomarker Analysis from a Phase I/Ib Study of Regorafenib and Nivolumab in Mismatch Repair-Proficient Advanced Refractory Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2024 Jan 28;16(3):556.

9. Svaton. M, Zemanova. M, Skrickova. J， et al. Chronic Inflammation as a Potential Predictive Factor of Nivolumab Therapy in Non-small Cell Lung Cancer. Anticancer.Res. 2018, 38, 6771–6782.

10. Gouez. M, Delrieu. L, Bouleuc. C, et al. Association between Nutritional Status and TreatmentResponse and Survival in Patients Treated with Immunotherapy for Lung Cancer: A Retrospective French Study. Cancers 2022,14, 3439.

11. Yu. J, Green. M.D, Li. S, et al. Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination. Nat. Med. 2021, 27, 152–164.

12. De la Fuente Lopez. M, Landskron. G, Parada. D, et al. The relationship between chemokines CCL2, CCL3, and CCL4 with the tumor microenvironment and tumor-associated macrophage markers in colorectal cancer. Tumour Biol. 2018, 40, 1010428318810059.

编辑：Ruth

审校：Ruth

排版：Ryland

执行：Faline

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