上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肺泡上皮对气体交换至关重要，其由两种细胞类型组成，I型肺泡上皮细胞（AT1）和II型肺泡上皮细胞（AT2）。 AT2呈立方状并产生表面活性物质，而AT1覆盖95%的肺泡表面积，且独特的扁平结构并允许氧气扩散到毛细血管中。尽管AT1在肺-空气表面的大部分发挥关键作用，并且最近发现AT1分化在纤维化肺疾病中的作用，但我们对人类AT1的细胞生物学、起源和命运知之甚少。
2024年4月19日，波士顿大学的研究人员在Cell子刊Cell Stem Cell期刊发表了题为： Generation of human alveolar epithelial type I cells from pluripotent stem cells 的研究论文。
该研究首先生成了 iPSC来源的II型肺泡上皮细胞（iAT2），并发现核YAP信号足以促进从iAT2向AT1的转变，产生的iAT1细胞表达与人类AT1细胞相似的分子、形态和功能表型，该研究提供了一个人肺泡上皮分化的体外模型和人AT1的潜在来源。
根据20世纪70年代以来的研究，我们通常认为AT1由邻近的AT2补充，这些文献使用了啮齿类动物模型。最近的小鼠谱系追踪研究表明，AT1可在损伤后和正常稳态期间由成熟的AT2产生。尽管小鼠研究已经涉及多种经典通路，包括Wnt、BMP、TGFβ、FGF和YAP/TAZ信号通路，但驱动AT1分化的确切信号机制仍不确定。此外，小鼠研究表明，细胞核内YAP/TAZ定位对AT1程序的维持是必要的，成熟AT1中YAP/TAZ的缺失会导致细胞恢复到AT2样的命运。然而，人类AT1的起源和分化一直不太清楚，研究起来也比较困难。
了解人类AT1的区别尤为重要，因为有毒物质吸入、辐射或感染引起的AT1损伤可导致呼吸衰竭和严重疾病，例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。AT1分化受损也与纤维化肺病有关。因此，了解正常分化可以为解决纤维化肺组织中发现的异常过渡状态提供见解。此外，在AT1基因启动子调控下携带荧光素报告基因的工程小鼠对于在发育和疾病过程中识别、追踪和分离小鼠AT1具有非常宝贵的价值。但迄今为止还没有类似的人类报告基因来促进人类AT1的研究。
在这项研究中，研究团队报告了通过分化iPSC来源的AT2（iAT2），在体外产生表达人AT1分子和功能表型的细胞。研究团队首先使用RNA测序在单细胞分辨率下分析人肺组织，以识别潜在的AT1选择性标记基因集和AT1富集的信号通路。然后设计了一个携带tdTomato报告基因的iPSC细胞系，该报告基因靶向内源性AGER基因座，该基因座在主要AT1中特异性上调。AGER tdTomato 报告系统可实时跟踪、定量和纯化推定的iPSC来源的AT1（iAT1）。
该研究发现，激活的细胞核内YAP表达足以以细胞自主的方式驱动转录组从iAT2程序向iAT1程序的转变，由此产生的iAT1细胞表达与人类AT1细胞相似的分子、形态和功能表型，包括形成扁平上皮屏障的能力，产生特征性的细胞外基质分子和分泌配体。此外，研究团队还开发了一种含有LATS激酶抑制剂的成分明确的、无血清的分化培养基，重现了上述过程，使iAT2稳健而高效地分化为iAT1。这些结果提供了人类肺泡上皮分化的体外模型和人类AT1的潜在来源。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00098-5
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