董广彬课题组Angew：钯/降冰片烯催化邻位胺化实现二级胺的合成

导读

自2013年报道的钯/降冰片烯（Pd/NBE）催化邻位胺化反应以来，在过去十年中，此类反应主要集中于三级苯胺的合成，对于其它类型苯胺的合成则一直具有挑战。近日，美国芝加哥大学董广彬课题组利用一种合适的膦配体和NBE，在芳基碘底物中成功引入了N-单烷基氨基。同时，该反应可耐受广泛的芳基碘化物和各种N-单三级烷基胺衍生的亲电试剂。其次，原位烯基化和炔基化都可以实现。同时，通过后期选择性的脱保护形成一级氨基和N-杂环化合物的简明合成，进一步证明了反应的实用性。此外，作者还成功地引入了位阻大的N-二级烷基氨基，并对单N-烷基胺亲电试剂的降解途径进行了机理的研究。文章链接DOI：10.1002/anie.202404042

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

芳基胺是一个重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物和农业化学品等中（Figure 1）。目前，芳烃的原位胺化是最广泛使用的方法（Scheme 1a），其中现有的官能团被氨基取代，如SNAr、Buchwald-Hartwig胺化、Ullman-Goldberg和Chan-Evans-Lam偶联等。虽然用C(aryl)–N键直接取代C(aryl)–H键（即C-H胺化）是一种非常有吸引力的方法，但对于无电性差异底物的位点选择性控制主要依赖于导向基团的使用（Scheme 1b）。另一方面，钯/降冰片烯（Pd/NBE）催化的邻位胺化作为另一种替代的策略，可将氨基引入至芳基卤化物的邻位（Scheme 1c）。在该反应中，通过形成关键的芳基降冰片基钯环（ANP）中间体，可与胺亲电试剂（即N-苯甲酰氧基胺）反应，实现相应的邻位C-H胺化。然而，对于Pd/NBE-催化的邻位胺化反应主要集中于三级氨基单元的引入。到目前为止，通过Pd/NBE-催化引入一级（-NH2）或二级（-NHR）氨基的方法，仍有待进一步的探索。近日，美国芝加哥大学董广彬课题组开发了一种通过Pd/NBE-催化引入二级氨基的方法，并通过随后的去烷基化后实现一级氨基的引入（Scheme 1d）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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在过去十年里，对于单N-烷基胺衍生的亲电试剂的邻位胺化反应一直具有挑战（Scheme 2）。当使用N-(正丁基)-O-苯甲酰基羟胺（R=正丁基）或N-(叔丁基)-O-苯甲酰基羟胺（R＝叔丁基）作为胺化试剂，在邻位胺化/原位烯基化或炔基化的标准条件下进行反应时，均未能检测到目标产物，并检测到几种副产物的生成，如苯胺单元的去质子化可以引发还原消除生成吲哚啉副产物（iii）、邻芳基化副产物（i）、ANP的还原消除副产物（ii）和原位胺化副产物（iv）。此外，已知膦类化合物可以还原相关的NH-OBz化合物，形成亚氨基膦（iminophosphoranes），这是胺亲电试剂分解的另一种途径。因此，这些竞争反应强调了通过Pd/NBE-催化邻位胺化引入二级氨基或一级氨基的挑战。

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首先，作者以2-碘苯甲醚1a、N-(叔丁基)-O-苯甲酰基羟胺2a与丙烯酸叔丁酯3a作为模型底物，进行了反应条件的筛选（Table 1）。当以Pd(OAc)2（10 mol %）作为催化剂，L1（25 mol %）作为配体，N1（100 mol %）作为NBE，Cs2CO3（2.5 equiv）作为碱，在THF溶剂中100 oC反应12 h，可以79%的收率得到二级胺产物4a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，具有不同电性取代的芳基碘化物，均可顺利反应，获得相应的产物4b-4s，收率为47-75%。值得注意的是，一系列含有卤素、烷氧羰基、硅基醚、二级胺、三级胺、羟基、烯基等活性基团的底物，均与体系兼容。具有不同稠合结构的芳基碘化物以及吡啶基碘化物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4t-4y，收率为54-77%。同时，该策略还可用于一些天然产物和药物分子的后期衍生化，获得相应的产物4z、4aa和4ab，收率为47-62%。简单的对位取代芳基碘化物在当前条件下可得到二邻位胺化产物（4ac），尽管产率较低（27%）。其次，一系列Michael受体，如丙烯酸甲酯、2-(三甲基硅基)丙烯酸乙酯与丙烯酰胺，也是合适的底物，获得相应的产物4ad-4ag，收率为54-74%。此外，各种N-苯甲酰氧基单烷基胺，也与体系兼容，获得相应的产物4ah-4aq，收率为43-78%。

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然而，以1a、2d和3a为底物，不可能通过假设的两步过程引入N-三级烷基氨基：用N-苄基-N-三级烷基胺试剂进行邻位胺化，然后进行苄基脱保护（Eq.1），这可能是由于亲电试剂的空间位阻导致。

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除了通过Heck反应淬灭外，该反应还可通过炔基化进行淬灭（Table 3）。研究表明，简单的(三异丙基硅基)乙炔（5a）是最为有效的偶联底物，而其它的试剂，如苯乙炔、2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇和苯基丙酸，均未能有效的反应。因此，使用5a作为底物，可获得相应的炔基化产物6a-6c，收率为37-45%。

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紧接着，作者对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 3）。首先，异丙胺衍生的亲电试剂（2e）与位阻较大二级烷基胺（2f）的反应性差异，可以通过胺亲电试剂或氨基钯中间体在反应条件下的相对稳定性来解释。亚胺7的形成表明了反应涉及E2消除或Pd-介导β-H消除途径（Scheme 3a）。其次，使用胺亲电试剂进行二胺化和原位胺化实验结果表明，N-单烷基胺试剂的β-和或α-消除可以与所需的邻位胺化途径竞争（Scheme 3b）。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，4ad在TFA/DCM条件下进行N-脱保护，可以93%的收率得到一级胺化合物10。其次，以1b为底物，通过一锅法反应，可以56%的收率得到2-羟基喹啉产物11。值得注意的是，对于化合物11的合成，以前的合成路线则需以苯胺衍生物12为底物，经5步反应制备。此外，以1w为底物，经两步反应，可以两步30%的收率得到5-氮杂吲哚产物14。

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总结

董广彬课题组开发了首次通过Pd/NBE-催化直接合成二级胺的方法。同时，一系列芳烃底物和N-三级烷基胺衍生的亲电试剂，均为合适的偶联底物。同时，通过后期的脱保护制备一级胺以及杂环化合物的简洁合成，进一步证明了该反应的实用性。目前，对于引入其他类型的氨基仍然具有挑战性，但它们可能通过一级胺中间体获得。此外，作者还对反应机理进行了研究，并初步成功地引入了位阻较大的二级烷基氨基。

文献详情：

Xin Liu, Qi Zhu, Guangbin Dong*. Beyond Tertiary Amines: Introducing Secondary Amines via Palladium/Norbornene-Catalyzed Ortho Amination . Angew. Chem. Int. Ed.2024, https://doi.org/ 10.1002/anie.202404042

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