开辟ALK阳性早期肺癌辅助靶向治疗新纪元！FDA批准罗氏ALK抑制剂阿来替尼新适应症

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2024年4月18日，罗氏旗下基因泰克宣布，FDA已批准 Alecensa（阿来替尼，alectinib）用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)(肿瘤≥4厘米或淋巴结阳性)患者肿瘤切除术后的辅助治疗。

阿来替尼是目前第一个也是唯一一个被批准辅助用于ALK阳性早期NSCLC患者手术切除肿瘤的ALK抑制剂。该适应症的批准是基于III 期ALINA 研究的积极数据。

关于ALINA 研究

ALINA研究是一项全球多中心随机对照研究，评估阿来替尼对比化疗辅助治疗ALK阳性NSCLC的疗效与安全性。在ALINA研究中，完全切除的IB（≥4cm）-IIIA期ALK阳性NSCLC患者1：1随机接受阿来替尼600mg一天两次或4个周期（21天一个周期）含铂双药化疗。结果显示：

• 经过27.8个月的随访，在入组的231例II-IIIA期患者中，阿来替尼组有14例（12%）出现复发转移或死亡，化疗组为45例（39%）。2年无疾病复发率分别为93.8%及63.0%，而3年无疾病复发率分别为88.3%及53.3%。相比化疗，阿来替尼减少了76%的复发转移或死亡风险，而且随时间推移，生存获益持续存在。

• 在总共257例患者中，阿来替尼组的生存获益同样显著，2年无疾病复发率分别为93.6%及63.7%，而3年无疾病复发率分别为88.7%及54.0%；且无论患者分期、人种、性别还是吸烟状态如何，阿来替尼组延长无疾病生存的趋势均存在。

• 此外，对两组患者进行脑转移的分析结果显示，接受阿来替尼治疗的患者中仅4例出现脑转移，而化疗组则高达14例。这提示阿来替尼可有效地预防及减少脑转移的出现，可减少78%的脑转移或死亡风险。

在安全性上，最常见的不良反应为肌酸激酶升高（43.0%）、便秘（42.2%）；化疗组主要为恶心（72.5%）、胃口差（29.2%）。相比化疗组，阿来替尼组因不良反应而导致停药的比例仅5.5%（化疗组为12.5%）。说明阿来替尼适合作为辅助治疗长期口服。

关于阿来替尼

阿来替尼是一种具有高度选择性的强效ALK和RET酪氨酸激酶抑制剂，属于第二代ALK靶向药。2015年12月，该药物首次在美国FDA获批，用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者；2017年11月，FDA批准阿来替尼作为ALK阳性患者的一线用药；2018年，NMPA正式批准了阿来替尼在中国上市，适应症为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

与初代药克唑替尼相比，阿来替尼具有明显更长的生存获益。其中，在一项ALEX研究中，阿来替尼中位无进展生存期（PFS）达到了34.8个月，是克唑替尼组患者（10.9个月）的3倍多。在ALESIA试验的随访数据中可以看出，阿来替尼的中位PFS（41.6个月）比克唑替尼的（11.1个月）有显著延长，严重不良事件发生人数也更少。此外，国内也有研究表明，使用阿来替尼治疗的客观缓解率达到54.3%，疾病控制率达到91.3%，2年无进展生存率68.3%。

据统计，2023年Alecensa的销量约为1.7亿美元，同比增长1%。

关于ALK抑制剂

ALK作为一种与肿瘤密切相关的酪氨酸激酶，可被易位或突变激活，出现异常表达如基因突变、重排及扩增等，激活体内的细胞信号传导通路，调控肿瘤的生长、分化和迁移。ALK 常与棘皮动物微管相关类蛋白4 （EML4） 基因通过染色体倒位而发生融合，形成具有强大致癌作用的融合基因EML4-ALK，促使细胞发生癌变。ALK突变患者约占NSCLC 患者的5-7%。

目前，ALK主要分为三代，克唑替尼是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），是ALK阳性NSCLC的经典治疗方案，有效改善了患者的生存获益。然而，多数患者在克唑替尼治疗9～12个月后会出现耐药，且克唑替尼对合并脑转移者的疗效并不尽如人意。目前临床治疗手段为二代ALK-TKI。二代ALK-TKI克服了肿瘤对一代ALK-TKI的耐药性，对经克唑替尼治疗后发生疾病进展的患者显示出疗效。除阿来替尼外，二代ALK-TKI塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼及三代ALK-TKI类药物洛拉替尼均已经获得批准在临床应用。

中国ALK 抑制剂市场具有较大的市场需求和发展潜力，2024 年预计将达到72.5亿元，2019年至2024 年复合年增长率预计为30.9%。预计到2030 年中国ALK 抑制剂市场将达到138.8亿元，2024 年至2030 年中国ALK 抑制剂市场的复合年增长率预计为11.4%。

中国ALK 抑制剂市场规模

关于ALK 阳性肺癌

目前，尽管进行了辅助化疗，但大约一半的早期肺癌患者（45-76%，取决于疾病阶段）在手术后仍然会出现癌症复发。NSCLC包含除小细胞肺癌（SCLC）外的所有类型的肺上皮癌；预计到2024 和2030 年，全球NSCLC的新发病例数将分别达到210.1万和245.9 万。

全球NSCLC 的新发病例数

由于衰老、吸烟、空气污染等风险因素的持续恶化，NSCLC 新发病例数将继续扩大。预计到2024 年，中国的NSCLC 新发病例数将达到88.4 万。

中国NSCLC 的新发病例数

据不完全统计，大约 5% 的 NSCLC 患者呈 ALK 阳性。ALK阳性NSCLC发病年龄较轻，多为不吸烟或轻度吸烟患者，且确诊时往往伴有多处转移。在化疗时代，ALK阳性NSCLC预后较差。自ALK-TKI出现后，ALK阳性NSCLC的生存预后大大改善。

本次阿来替尼的新适应症获批，使ALK阳性人群从恶性程度高、预后差转化为预后优异的人群，实现了疗效的绝地逆转；同时，阿来替尼的不良反应可控、可恢复，患者可以免受化疗带来的不良反应及恐惧；随着产品的进一步推广，未来让这种危险的肿瘤逐渐转变成一种可以治疗的“慢性病”， 提升了就医体验感和生活质量。

参考资料

1、公司官网

2、ioncology、天津市肿瘤医院药学服务、南方Plus

3、沙利文、浙商证券、长城国瑞证券、海通证券、东吴证券

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