潜在首款！治疗打呼噜，礼来重磅疗法3期试验积极结果公布

▎药明康德内容团队编辑

礼来（Eli Lilly and Company）今天宣布SURMOUNT-OSA项目中两项临床3期试验的积极结果。分析显示，该试验达成主要终点与所有关键次要终点。与安慰剂相比，其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide可显著改善中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）肥胖患者的打呼情况，无论患者是否佩戴通气装置治疗。根据此积极结果，礼来计划递交相关监管申请。

从医学角度来看，频繁打鼾可能是患有OSA的迹象。这种状况是因为患者在睡眠时上呼吸道完全或部分塌陷，导致呼吸道阻塞，可能引起呼吸暂停或呼吸减弱，并可能伴有血氧饱和度下降或睡眠中醒来。OSA可能引发严重的心脏代谢并发症，如高血压、冠状动脉疾病、中风、心力衰竭、心房颤动及2型糖尿病。在过去40年中，这种疾病的治疗几乎未见明显进展，许多患者需要在睡眠中使用气道正压通气（PAP）装置来维持通气，但此类治疗效果有限，且许多患者难以适应佩戴带来的不适。据行业媒体Endpoints News报道，目前还没有针对治疗OSA的药物获得批准。

SURMOUNT-OSA是一项多中心、随机、双盲研究，旨在检视每周一次皮下注射tirzepatide与安慰剂相比，在469位中重度OSA肥胖成年患者中的疗效和安全性。这些成年人无法或不愿意使用PAP治疗（研究1）或在试验期间继续接受PAP治疗并计划继续接受PAP治疗（研究2）。患者的tirzepatide起始剂量为2.5毫克，每四周增加2.5毫克，直至达到最大耐受剂量（MTD）。耐受15毫克的受试者继续服用15毫克作为MTD。耐受10毫克但不耐受15毫克的受试者继续服用10毫克作为MTD。

▲健康人（左）与OSA患者（右）呼吸道结构示意图（图片来源：参考资料[2]）

两项研究的主要终点皆为患者在试验52周的呼吸暂停低通气指数（Apnea-Hypopnea Index，AHI）与基线相较的变化。关键次要终点包含患者在52周时AHI相对于基线的百分比变化。AHI记录一个人在睡眠中每小时呼吸出现气流受限或完全阻塞的次数，用于评估患者OSA的严重程度和治疗效果。

分析显示，两项研究皆达成主要终点。无论患者是否接受PAP治疗，tirzepatide皆显著改善中重度OSA肥胖患者的睡眠呼吸暂停症状。研究1评估tirzepatide在未接受PAP治疗患者中的作用。分析显示，在52周时，tirzepatide使患者的平均AHI较基线减少27.4次/小时，安慰剂则减少4.8次/小时。在关键次要终点方面，tirzepatide使患者的平均AHI较基线减少55.0%，安慰剂在此数值上为5.0%。此外，接受tirzepatide治疗患者的平均体重较基线减少18.1%，安慰剂组患者的体重则平均减少1.3%。

▲SURMOUNT-OSA项目研究1的疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

研究2则评估tirzepatide在正在接受并计划持续接受PAP治疗患者中的作用。在52周时，tirzepatide使患者的平均AHI相对于基线减少30.4次/小时，而安慰剂则减少6.0次/小时。Tirzepatide导致患者平均AHI相对于基线减少62.8%，安慰剂在此数值上为6.4%。此外，接受tirzepatide治疗患者的平均体重较基线减少20.1%，安慰剂组患者的体重则平均减少2.3%。

▲SURMOUNT-OSA项目研究2的疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

SURMOUNT-OSA研究中tirzepatide的总体安全性与之前公布的SURMOUNT和SURPASS试验结果相似。SURMOUNT-OSA中最常见的不良事件与胃肠道相关，严重程度一般为轻度至中度。

根据Endpoints News报道，部分行业分析师认为，大约70%的OSA患者同时具有肥胖症状，所公布试验的积极数据可能促使tirzepatide在2025年获得治疗OSA的优先审评资格与最终的批准。

Tirzepatide是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide再获（商品名：Zepbound），用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。值得一提的是，tirzepatide已获FDA授予快速通道资格，用以治疗中重度OSA肥胖患者。

根据礼来公司官网和ClinicalTrials.gov的信息，tirzepatide目前正在进行多项3期临床试验，研究范围包括评估该药物治疗OSA、射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）、降低肥胖症的发病率及死亡率，以及减少2型糖尿病患者的不良心血管后果等。同时，礼来也在进行多项2期临床试验，这些试验分别探究更高剂量的tirzepatide对肥胖和2型糖尿病患者的作用，以及tirzepatide在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和1型Wolfram综合征中的效果。此外，近期还启动了tirzepatide治疗中重度化脓性汗腺炎的临床试验。

▲Zepbound产品图（图片来源：参考资料[6]）

OSA治疗方面，除了礼来，诺和诺德（Novo Nordisk）也曾在2016年发布其GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）治疗中重度OSA肥胖患者的结果。分析显示，接受利拉鲁肽治疗患者的平均AHI与安慰剂相较亦显著下降。此外，正在开发其潜在“first-in-class"口服疗法AD109用以治疗OSA，相关3期试验LunAIRo与SynAIRgy正在进行中，两项试验预计于2025年完成。

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参考资料：

[1] Tirzepatide reduced sleep apnea severity by up to nearly two-thirds in adults with obstructive sleep apnea (OSA) and obesity. Retrieved April 17, 2024 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/tirzepatide-reduced-sleep-apnea-severity-nearly-two-thirds

[2] Lévy, P., Kohler, M., McNicholas, W. et al. Obstructive sleep apnoea syndrome. Nat Rev Dis Primers 1, 15015 (2015). https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.15

[3] Eli Lilly’s Zepbound eases obstructive sleep apnea in trials. Retrieved April 17, 2024 from https://www.statnews.com/2024/04/17/eli-lilly-zepbound-eases-obstructive-sleep-apnea-in-trial/

[4] Lilly plans for Zepbound label expansion into sleep apnea in mid-2024 on back of Phase 3 win. Retrieved April 17, 2024 from https://endpts.com/lilly-plans-for-zepbound-label-expansion-into-sleep-apnea-after-phase-3-win/

[5] Blackman A, Foster GD, Zammit G, Rosenberg R, Aronne L, Wadden T, Claudius B, Jensen CB, Mignot E. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond). 2016 Aug;40(8):1310-9. doi: 10.1038/ijo.2016.52. Epub 2016 Mar 23. PMID: 27005405; PMCID: PMC4973216.

[6] FDA Approves Lilly's Zepbound™ (tirzepatide) for Chronic Weight Management, a Powerful New Option for the Treatment of Obesity or Overweight with Weight-Related Medical Problems. Retrieved November 8, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-lillys-zepboundtm-tirzepatide-chronic-weight

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