Nature重磅，华人之光，病毒相关癌症治疗的希望！

1、简介

卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）可引起至少三种恶性肿瘤或淋巴组织增生性疾病，包括卡波西肉瘤（KS）、原发性积液淋巴瘤（PEL）和多中心卡斯尔曼病（MCD）。最近发现KSHV被会引起KSHV炎性细胞因子综合征（KICS），其死亡率高达60%。

图注：KSHV感染致癌机制示意图

目前，临床对于KSHV相关恶性肿瘤的治疗是采用经典化疗方案，预后较差（如，PEL的中位存活仅为6 个月），存在严重未被满足的临床需求，急需新型精准靶向药物。

近日，Nature报道了一项关于KSHV发病机制的报到，研究发现KSHV利用患者自身的CDK6和CAD两种酶驱动病毒感染和肿瘤的发生。随后，通过体外和动物实验证明对这两个酶进行药物特异的阻断后，可以显著抑制肿瘤的发展。

这项优秀研究的第一作者为克利夫兰诊所佛罗里达创新中心的华人学者，万全元（Quanyuan Wan，音译）博士。

2、研究概况

和其它病毒一样，KSHV感染后依赖宿主细胞来维持其生命周期，这个过程包括对宿主细胞代谢途径的操控，包括糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪酸合成，它们有助于促进病毒粒子的产生、细胞增殖和肿瘤发生。

图注：KSHV感染的病毒周期示意图

研究人员发现，KSHV感染后，二氢乳清酶（CAD）活性增强，通过上调糖酵解相关酶和调节剂来驱动有氧糖酵解，进而驱动病毒感染和肿瘤发生。而CAD的激活靠的是KSHV的vCyclin蛋白，vCyclin可以和宿主细胞的CDK6 激酶结合，随后CDK6磷酸化 CAD 的Ser-1900，从而激活CAD，随后发生后续的病毒学机制。

基于KSHV利用CDK6激活CAD进行宿主代谢操控的发现，研究团队对CDK6和CAD 在进行了靶向阻断。阻断剂分别为辉瑞的CDK4/6 抑制剂Palbociclib 和一种 CAD小分子抑制剂DON。

在体外细胞试验中，抑制 CAD 和 CDK6 可以阻断 KSHV 增殖基因的表达，进而阻断病毒阳性肿瘤细胞系的增殖。

图注：A，抑制 CAD 和 CDK6 可以降低KSHV 基因的表达；B，Palbociclib抑制KSHV 基因的表达效果表现出了优异的量效关系；C和D，两种抑制剂细胞水平的阻断实验。

在体内小鼠实验中， Palbociclib 和JHU083（一种DON 前药）成功抑制了体内肿瘤的进展，肿瘤负荷显著降低，存活时间显著增长，结果表明，靶向 CDK6 和 CAD 是治疗KSHV相关肿瘤的非常有前途的策略。

图注：动物实验。K，抑制剂显著抑制了体内肿瘤的增长；L，动物存活时间增长；M和N，肿瘤负荷减少。

3、CDK4/6 抑制剂研发现状

Palbociclib商品名 Ibrance， 中文名哌柏西利，是辉瑞开发的用于 适用于HR 阳 性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌治疗的药物。该药物2015年上市，2022年美国销售额33.7亿美金。（本研究可以作为Ibrance拓展适应症的 依据，或者该靶点其他药物开发的方向，未来潜力和钱力无限，估计一大拨投资人在联系Dr. Wan的路上~~）

其他CDK4/6靶点药物如下表：

图注：CDK4/6管线部分竞争情况，完整资料可在星球获取