罕见靶点病例分享｜D+T联合奥希替尼二线治疗晚期肺癌骨转移EGFR-TKI耐药

*仅供医学专业人士阅读参考

从甲状腺癌到肺癌，这位不幸二次患癌的患者却幸运地使用靶向治疗延长了生命

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，BRAF突变是一类少见突变，发生率约为1.5%—3.5%，其中约50%都是BRAF V600。BRAF突变虽然是罕见突变，但由于中国的肺癌患者基数较大，因此BRAF突变的患者数量并不少。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而对于EGFR-TKI耐药后出现BRAF突变的患者，目前仅有少量研究和病例报道提示“三靶”联用似乎有更好的PFS获益。

所谓的“三靶”是指EGFR抑制剂+BRAF抑制剂+MEK抑制剂，后两者联合用药组成的“双靶”组合，是近几年BRAF靶向治疗的“明星药物”，即达拉非尼+曲美替尼，简称D+T，其优异的疗效已被国内外的临床试验和真实世界研究证明，D+T在NSCLC中可达到64%的客观缓解率（ORR）与14.6个月的PFS，5年生存率更是超过了22%[1-2]，这是化疗和免疫治疗都难以触及的成就，如今D+T具有高级版的循证医学证据，已是临床治疗BRAF突变型NSCLC的标准治疗方案，2022年3月也在我国获批上市，随后更被纳入了医保。至于D+T联合EGFR-TKI对于攻克耐药的疗效如何？我们可以通过本期的“少靶实战荟”分享的案例来看看其临床运用情况。

该患者是EGFR L858R突变的晚期肺癌，经二代EGFR-TKI达可替尼治疗10个月后，骨转移进展耐药，基因检测明确耐药机制为继发性EGFR T790M与BRAF V600E双重突变，二线使用三代EGFR-TKI联合D+T治疗，组成“三靶”方案。后续随访了7个月，疗效评价达部分缓解（PR）。该病例由长沙市第一医院陈雪莲教授提供，同时邀请长沙市第一医院刘萍教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：男，57岁

初诊时间：2022年11月15日

初诊主诉：双下肢麻木，活动障碍1周

现病史：患者因“胸痛5月，再发1周”于2022年1月7日外院就诊，经一系列检查确诊为晚期肺腺癌，于2022年1月18日，开始使用达可替尼（45mg po）靶向治疗。

既往史：“甲状腺癌手术史”7年，服用优甲乐（100ug）治疗

个人史：重度吸烟

体格检查：四测正常。左下肺叩诊浊音，呼吸音减低，无啰音，心、腹部无明显阳性体征， 双下肢无凹陷性水肿，双下肢肌力3级，四肢肌张力正常，余无阳性体征。

治疗经过

■1. 外院：一线使用二代EGFR-TKI靶向治疗，PFS 10个月

外院相关检查：

• 2022年1月8日，肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）：60.18ng/L，糖类抗原124（CA125）：39.27U/ml

• 2022年1月8日，胸腔积液常规：李凡它试验：阳性、CEA＞1000ng/mL

• 2022年1月8日，胸部彩超：左侧胸腔中量积液，右侧胸腔少量积液

• 2022年1月9日，肺、腹部、盆腔CT：左肺上叶不规则结节16×21mm，邻近胸膜受累，左侧第4、7前肋、多发椎体、髂骨转移，右肺多发磨玻璃影：LU-RADS3类，左侧胸腔积液；左侧肾盂旁囊肿

图1. 2022年1月9日胸部CT

• 2022年1月10日，颅脑MRI：1.双侧额顶叶脑白质高信号，可能血管源性，建议追踪复查 2.脑室旁白质高信号（可能血管源性）Fazekas1级

• 2022年1月10日，全身骨扫描：全身多处骨质代谢异常，考虑多发性骨转移瘤

• 2022年1月13日，病理学检查：（胸腔积液）检见腺癌细胞，免疫组化提示肺来源。免疫组化结果：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、CEA（+）、P4（－）、Calretinin（－）、CD20（－）、CD68（－）、TG（－）

• 2022年1月18日，胸腔积液基因检测：EGFR L858R突变+EGFR扩增；PDL-1＜1％

临床诊断：左上肺腺癌，伴胸膜及多发骨转移（T1cN0M1c、IVB期、EGFR L858R突变+EGFR扩增）

治疗经过：2022年1月13日、2022年1月17日，分别予以患者重组人血管内皮抑制素针（90mg）胸腔注射，2022年1月18日，患者开始使用达可替尼（45mg po）靶向治疗。期间多次复查腹部、淋巴结及头颅检查未见转移病灶，疗效评价：部分缓解（PR），定期复查维持：疾病稳定（SD）。

图2. 一线治疗期间复查的胸部CT对比图

图3. 一线治疗前后的全身骨扫描对比图（部分较前进展、部分稍好转、未见明显新发病灶）

■2.本院：患者骨转移进展，二线使用三代EGFR-TKI联合D+T方案，同时治疗EGFR+BRAF突变靶点，疗效评价达PR。

• 2022年11月14日，磁共振脊柱全长平扫：1.颈胸腰骶椎多发椎体及部分附件、双侧髂骨、坐骨骨异常信号灶，考虑骨转移 2.颈椎退行性变：C5/6椎间盘向后突出 3.余腰部情况基本同前。

图4. 2022年11月14日，磁共振脊柱全长平扫

• 2022年11月17日，患者在全麻下行显微镜下硬脊膜外肿物切除术+胸椎椎管扩大减压神经根管减压术，病理诊断结果：（T4/5）转移性中分化腺癌，符合肺来源。免疫组化结果：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、Syn（－）、Ki67（约8%+）、CDX2（－）

• 2022年12月5日，胸腔积液沉渣病理诊断结果：涂片见腺癌细胞，免疫组化提示肺来源。

图5. 2022年12月5日，胸腔积液沉渣病理结果

• 2022年12月5日，脊髓组织基因检测结果：EGFR L858R突变（丰度26.72%）、BRAF V600E突变（丰度13.26%）、PDL-1＜1％。

• 2022年12月5日，胸腔积液基因检测结果：EGFR L858R突变（丰度3.88%）、EGFR T790M突变（丰度0.99%）

临床诊断：左上肺腺癌，伴胸膜及多发骨、胸腰椎及骶椎转移（T1cN0M1c、IVB期、EGFR L858R+EGFR T790M+BRAF V600E突变）

治疗经过：2022年12月2日，给予患者达拉非尼（150mg po bid）+曲美替尼（2mg po qd）+奥希替尼（80mg po qd）靶向治疗，同时行左侧胸腔积液引流+重组人血管内皮抑制素针胸腔注射，另外使用地舒单抗抗骨转移+双下肢康复治疗。2023年5月18日，患者复查，疗效评价达PR，详细变化见图6－图9所示。患者末次随访时间为2023年6月30日，PS评分=1分，能自行缓慢行走，无其他不适症状，生化指标（血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶）皆正常，其中CEA：97.2ng/L。

图6. 2023年1月30日，CT结果

图7. 2022年11月14日vs2023年2月9日结果对比

图8. 2023年5月18日vs2023年6月30日CT结果报告

图9. 2023年5月18日全身骨扫描结果报告（全身多处骨质代谢异常）

专家点评

■刘萍教授：靶向联合治疗疗效可靠，是EGFR-TKI耐药后治疗选择

EGFR 19号外显子的非移码缺失和21号外显子L858R的点突变作为最常见的EGFR突变类型，在EGFR突变中占比约85%—90% [3-4] ，本案例中的这位患者，初诊就检测出EGFR L858R的突变。

有研究提示EGFR L858R在NSCLC中往往包含更高比例的共突变，EGFR-TKI治疗L858R突变NSCLC患者的疗效不及EGFR 19del。对于L858R突变的治疗[5-8]。这位患者在一线使用二代EGFR-TKI达可替尼靶向治疗10个月后，骨转移就发生了进展导致双下肢麻木，活动障碍。目前研究已经发现了EGFR-TKI的多种获得性耐药机制，除了最常见的T790M突变及MET扩增[9-11]，还有3%—7%的患者会继发BRAF突变。

目前靶向BRAF V600突变的D+T双靶组合，在国内外被获批的适应症包括黑色素瘤、NSCLC和未分化甲状腺癌（ATC）等癌种，去年D+T甚至被FDA加速批准成为全球首款BRAF V600E突变成人及儿童泛癌种药物组合，可见其优异的疗效已被广泛认可。一般D+T的起效时间约2—3周[12]，药物可以快速抑制突变蛋白的活性，有效阻止癌细胞的生长和分裂从而缓解病情。

这位患者二线治疗前，先行手术治疗切除肿物和椎管减压术，同时再次完善基因检测发现了新增EGFR T790M突变（胸腔积液）和BRAF V600E突变（脊髓组织），2份基因检测报告有3个靶点共突变，综合考虑下二线就给患者使用了三靶联合方案，同时处理了胸腔积液和靶向治疗骨转移，经过多点治疗后患者的疗效评达PR，末次随访时已能自行缓慢行走，且无其他不适症状，药物耐受良好。这个案例体现了三靶方案的有效性和安全性，也提示了我们当不同标本的基因检测结果不一致时，综合考虑治疗或许能给我们临床带来更多的获益。

点评专家简介

刘萍 教授

• 长沙市第一医院 呼吸与危重症医学科副主任、主任医师，教授，硕士研究生导师

• 呼吸系统慢性病防治研究所副所长

• 呼吸肿瘤病区负责人

• 长沙市呼吸病学专业委员会常务委员

• 湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 中国肺癌防治联盟肺癌AI诊断委员会委员

• 湖南省老年医学学会呼吸肿瘤分会常务委员

• 湖南省健康管理学会呼吸肿瘤管理专业常务委员

• 湖南省医学会肿瘤学专业委员会肺癌学组委员

• 湖南省肺癌早诊联盟委员

• 湖南省肿瘤分子靶向和免疫治疗专业委员会委员

• 湖南省变态反应性疾病⻘年委员

• 湖南省健康管理学会肿瘤全病程管理专业委员会委员

• 湖南省预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员

• 北京肿瘤防治所免疫委员会委员

• 中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会委员

• 湖南省多学科协作肺癌诊治联盟委员

• 长沙市芙蓉标兵

• 2022年获得第八届湖南省预防医学科学技术奖三等奖

病例提供专家简介

陈雪莲 教授

• 长沙市第一医院呼吸与危重症医学科

• 副主任医师

• 擅长肺癌的内科综合治疗、呼吸道疾病诊治及肺癌支气管镜下介入治疗；

• 湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 湖南省健康服务业协会肺健康分会理事

• 湖南省健康管理学会呼吸肿瘤管理专业委员会委员

• 湖南省老年医学会呼吸肿瘤分会委员

• 湖南省国际医学交流促进会呼吸病学专业委员会委员

• 湖南省女医师协会健康管理专业委员会委员

• 主持长沙市自然科学基金一项

参考文献：

[1]Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.

[2]Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.

[3]MOK T S，WU Y L，THONGPＲASEＲT S，et al． Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］． N Engl J Med，2009，361( 10) : 947－957． DOI: 10.1056/ NEJMoa0810699．

[4]ZHOU C C，WU Y L，CHEN G Y，et al． Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFＲ mutation-positive non-small-cell lung cancer ( OPTIMAL，CTONG-0802) : a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study［J］． Lancet Oncol，2011，12( 8) : 735－ 742． DOI: 10．1016/ S1470-2045( 11) 70184-X．

[5]Yi-Long Wu, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1454-66.

[6]Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-2250.

[7]Jean-Charles Soria, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378: 113-125.

[8] Suresh S. Ramalingam, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020; 382: 41-50.

[9]TSENG J S，SU K Y，YANG T Y，et al． The emergence of T790M mutation in EGFＲ-mutant lung adenocarcinoma patients having a history of acquired resistance to EGFＲ-TKI: focus on rebiopsy timing and long-term existence of T790M ［J］． Oncotarget，2016，7( 30) : 48059－ 48069． DOI: 10． 18632/oncotarget．10351．

[10] CＲOSS D A E，ASHTON S E，GHIOＲGHIU S，et al． AZD9291，an irreversible EGFＲ TKI，overcomes T790Mmediated resistance to EGFＲ inhibitors in lung cancer［J］． Cancer Discov，2014，4( 9) : 1046－1061． DOI: 10． 1158/ 2159-8290．CD-14-0337．

[11]WU S G，SHIH J Y． Management of acquired resistance to EGFＲ TKI-targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer［J］． Mol Cancer，2018，17( 1) : 38． DOI: 10．1186/ s12943-018-0777-1

[12] Ota T,Okabayashi A,Fukuoka M.Rapid and dramatic responses to dabrafenib and trametinib in BRAF V600E-mutated lung adenocarcinoma Respirol Case Rep. 2021 Aug 30;9(10):e0841.

MCC码TML0018538-48292；

素材生效日2024.03.07；素材失效日2025.03.07

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