团队合作通过协同进化分析阐明促进天然产物生物合成的基因

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链霉菌拥有最多的天然产物生物合成基因簇(BGCs)，但为每个链霉菌物种开发通用的工程策略是具有挑战性的。

2024年4月12日，中国科学院深圳先进技术研究院罗小舟、Jay D. Keasling及深圳湾实验室唐啸宇共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Elucidation of genes enhancing natural product biosynthesis through co-evolution analysis”的研究论文，该研究表明在一些链霉菌物种中一定存在一组与BGC共同进化以支持生物合成能力的基因，并且它们的鉴定可能为提高其他菌株的生产力提供通用策略。

该研究展示了链霉菌中与天然产物BGCs共同进化的基因可以通过系统基因组学分析确定。在与聚酮BGCs共同进化的597个基因中，研究了11个“辅酶”类别的基因，包括编码辅助因子吡咯喹啉醌的基因簇。将pqq基因簇植入11株链霉菌中，可提高16385种代谢物的产量，其中包括36种已知的天然产物，产量提高了40倍，并激活了几个沉默基因簇。该研究为提高聚酮产量和发现以前未发现的BGCs提供了一种创新的工程策略。

以微生物为基础的天然产物及其衍生物在临床使用的药物中占很大一部分，其中聚酮类及其衍生物占最畅销药物的20%，全球年收入超过200亿美元。除了需要提高这些药物的生产以提高成本效益外，抗生素耐药性的上升也要求发现新的抗生素。链霉菌拥有迄今为止已知的最多的天然产物生物合成基因簇(BGCs)。然而，由于不同物种的生理和代谢特征不同，很少有工程策略可以适用于不同的链霉菌宿主。

链霉菌是大多数聚酮类药物的生产者，并被证明比其他细菌编码更多的天然产物BGCs。链霉菌属是一个大属，已知约有22,900种。针对链霉菌中天然产物BGCs的丰度和分布进行的基因组和泛基因组分析表明，产生天然产物的潜力在物种水平上存在差异，并且已经建立了分类与生物合成能力之间的关系，这表明一些链霉菌谱系具有更多的BGCs，并且可能比其他谱系产生更多的天然产物。然而，与生物合成能力相关的基因的身份和功能尚不清楚。

PQQ通过促进辅助因子的生物合成和调节细胞内TAG水平来增加放线鸟蛋白的产生（图源自Nature Metabolism ）

吡咯喹啉醌(PQQ)是一种氧化还原辅助因子，参与许多革兰氏阴性细菌的酒精或葡萄糖脱氢酶反应。PQQ参与多种细胞内功能，包括碳源的使用19和与氧化应激抵抗相关的呼吸代谢。PQQ的生物合成需要特定的前体和由PQQ操纵子编码的酶，根据来源生物体的不同，PQQ操纵子包含5个(pqqABCDE)或6个生物合成基因(pqqABCDEF)。在链霉菌中，有报道称pqq依赖的脱氢酶参与了链霉菌rochei 7434AN4的lankacidin生物合成。PQQ与其他链霉菌种类的其他天然产物的连锁关系此前未见报道。

该研究结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学来评估PKS共同进化的pqq基因簇对链霉菌属天然产物生物合成的影响。研究结果表明，pqq操纵子的存在与链霉菌属的生物合成熟练度相关，发现pqq增强了天然产物的生物合成，并激活了链霉菌属及其他未知产物的BGCs。该研究为聚酮生物合成生产和药物开发平台的开发提供了创新的工程策略和目标。

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01024-9

来源：iNature

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