北京
RAS致癌基因（HRAS、KRAS和NRAS）是人类癌症中最常见的突变基因家族之一，超过20%的癌症携带该突变。它们在人类癌症中的突变率不同，KRAS是最常见的突变（占所有RAS驱动的癌症的85%），其次是NRAS（12%）和HRAS（3%）。而且KRAS突变在非小细胞肺癌中的患病率约为30%，结直肠癌中为30%-50%，胰腺癌中为80%，肝外胆管癌中为45%-54%。
KRAS 密码子 12、13、61 和 146 特异性点突变在 KRAS 突变的癌症中经常发生。它们聚集在外显子 2（密码子 12 和 13）、外显子 3（密码子 61）或外显子 4（密码子 146）中，并保持 KRAS-GTP 活性形式，从而导致肿瘤发生和进展。特别是，超过 90% 的 KRAS 突变发生在甘氨酸 12 处。该氨基酸位于蛋白质的P环区域，在稳定核苷酸结合中起关键作用。
KRAS致癌激活对于结肠上皮的恶性转化至关重要。约30%-50%的结直肠癌（CRC）在早期发生KRAS突变。结直肠癌中报告了大约3000个KRAS点突变（www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/）。在大多数CRC病例中，密码子12（外显子2）的KRAS癌基因激活点突变是起始事件（83%）。密码子 13、61 和 146 的突变贡献程度较小，分别占 ~17%、~2% 和 ~4%。临床上最常见的替代是天冬氨酸（G12D，36%），其次是缬氨酸（G12V，23%），两者都发生在密码子12处。这些等位基因突变位于GTP结合位点附近，因此通过损害GAP介导的GTP水解为GDP来干扰GTP酶活性，从而将KRAS蛋白锁定在过度兴奋状态。在直肠肿瘤方面，约35%-45%的局部晚期直肠癌患者检出KRAS突变，KRAS状态显示结肠癌和直肠癌之间无差异。
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