超越历史，口服多肽药物开发的新实践

来源：博药公众号

作者：王晨光

多肽类药物的口服递送，送达到全身循环系统面临许多难题，主要问题在于药物在胃肠道中易降解，以及其较低的上皮渗透性导致体内吸收不佳。

因此，可以通过使用肠溶包衣或pH调节添加剂来改善胃酸导致的降解，还有一些产品会利用添加剂使胃蛋白酶或小肠肽酶失活。同时，提高渗透性也是当前口服多肽药物的重要研究突破方向。

在上篇文章中我们回顾了口服多肽药物的历史经验，从首个成功上市的口服多肽药物环孢素，到近年来备受瞩目的司美格鲁肽，这些案例为我们提供了宝贵的经验和教训。

本文将继续介绍一款已上市的口服多肽药物奥曲肽，以及目前在开发口服多肽药物方面的创新实践。

01

奥曲肽

首个口服生长抑素类似物

奥曲肽（分子量1019），是合成的环状八肽，通常以醋酸盐形式（分子量1139）使用。

醋酸奥曲肽是一种生长抑素类似物，用于治疗肢端肥大症和巨人症的维持治疗。该药注射剂型于1988年由诺华公司研发上市，适用于每月注射一次。

2020年，以色列制药公司Chiasma lnc以创新剂型成功开发了口服胶囊，通过美国的505(b)(2)监管途径上市，商品名：Mycapssa。这是首个也是唯一一个获批用于治疗肢端肥大症的口服生长抑素类似物胶囊。

图 1 市售奥曲肽胶囊

图片来源：参考资料1

奥曲肽由于其大环主要结构、两个D-氨基酸和修饰后的C-末端，具有一定的消化道稳定性。在人体小肠液体中，其稳定性半衰期为6.8分钟，并不算特别稳定，但仍高于线状多肽。在早期的临床前实验中，奥曲肽在模拟胃液和猪胃液中120分钟后超过90%保持完整，因此可能无需肠溶包衣保护。尽管如此，Chiasma开发的口服奥曲肽仍使用0号肠溶明胶胶囊而非添加pH调节辅料或抑制剂。

此外，奥曲肽配方为油悬浮液，可能提供一定程度的保护。因为在油中无蛋白水解活性，但这类亲水性聚合物仍需在水中溶解才能进入小肠上皮细胞内。

Chiasma之所以能达成奥曲肽口服递送，是由于其专有的渗透促进剂的关键作用。该渗透促进剂是油性悬浮液，包含奥曲肽醋酸盐的可溶性亲水微粒、辛酸钠和聚乙烯吡咯烷酮PVP-K12，分散在由甘油单癸酸酯和甘油三癸酸酯组成的混合油中。尽管其专利描述中使用了“微粒”一词，但它并非微胶囊形式，而是悬浮颗粒会在与肠道液体混合时溶解，表现出典型的药物悬浮液特性。此外，油相中还含有非离子表面活性剂聚山梨酯80，用于阻止颗粒聚集，帮助空间稳定化。硬明胶胶囊装满此悬浮液，然后进行依赖pH的丙烯酸甲基共聚物Acryl-EZE®肠溶包衣处理。

在Ⅰ期临床试验中，口服20mg胶囊的生物利用度约为0.5%，相当于0.1 mg皮下注射的生物利用度。值得注意的是，人体内观察到的绝对生物利用度远小于此前在临床前大型动物试验中观察到的数值。

图 2. Chiasma的渗透促进剂处方。

图片来源：参考资料2

02

新实践

口服多肽的未来发展方向

虽然口服多肽药物的开发面临重重困难，但仍有不少成功上市的案例，还有一些处于探索阶段的新实践。

表1. 多肽口服制剂研究情况

数据来源：药智数据、博药整理

1. 新型渗透促进剂

尽管多个口服多肽产品的获批上市似乎解决肽类药物口服的问题，但这类依赖渗透促进剂的药物存在问题仍然令人担忧。

• 首先，目前获批的口服多肽药物中所使用的渗透促进剂技术效率较低，在体内口服生物利用度仅有0.4-1%。这种低口服生物利用度可能会引发了个体吸收的差异，从而影响了药效和安全性。

• 其次，使用渗透促进剂的另一缺点是其吸收速度过快，可能无法维持足够长时间的有效浓度，从而影响多肽药物达到最大吸收效果。例如，最新的临床试验数据显示，SNAC和癸酸钠C10在胃和肠道中的吸收速度极快，Tmax分别仅为30分钟和23分钟。因此，为了确保渗透促进剂在一定时间内保持在所需的阈值以上，通常需要在固体药物形式中使用超高剂量的渗透促进剂。例如，诺和诺德在其口服胰岛素片剂中使用了550mg的C10，以及在口服司美格鲁肽片剂中使用了300mg的SNAC。渗透促进剂的大量使用对生产过程造成挑战，并引发了长期毒性的担忧。

• 此外，与渗透促进剂技术相关的另一难题是，食物和水的摄入会影响口服多肽药物的吸收。这使得用药方案变得复杂，进而引发对治疗慢性疾病依从性的担忧。

• 更进一步，每种渗透促进剂的效力都只针对特定的多肽，也就是说，一种渗透促进剂可能对某种多肽有效，但对其他多肽无效。多肽通过渗透促进剂的口服吸收程度取决于多肽的理化性质。例如，SNAC可以增强司美格鲁肽的口服吸收，但不能增强利拉鲁肽的口服吸收。

鉴于大多数新型渗透促进剂的效果仅在动物试验中得到验证，笔者将继续关注其在人体试验中的进展。

2. 载药纳米粒子

尽管研究论文表明基于纳米粒子的递送系统可以显著提高多肽类药物的口服生物利用度，但这类递送系统也面临着许多问题，如药物负载量低、释放差异大、以及商业化生产放大问题。

一个由19个学术和工业伙伴组成的欧洲联盟的研究发现，用于口服多肽药物递送的非定向递送系统，大多数加载胰岛素的纳米粒子的生物利用度低于添加渗透促进剂的多肽药物，并且目前还没有任何一种胰岛素或GLP-1药物的纳米粒子显示出足够的效果以支持其进入临床试验。

3. 剂型设计

多肽的口服生物利用度不仅受药剂配方中使用的渗透促进剂类型的影响，还受到特定pH下的释放动力学以及各种肠道涂层对胃肠道中多肽的靶向传递的影响。例如，含有550mg的C10和10mg的GLP-1药物的速释片在狗体内实现了4.4%的相对口服生物利用度，而使用肠溶的片剂只有0.4%。

对于口服多肽的研究表明，多肽和渗透促进剂从制剂中同时释放非常重要，不仅需要创造出增强多肽吸收所需的高浓度渗透促进剂，还需要维持多肽的高浓度。

因此，许多研究致力于开发胃肠道黏附型制剂，希望能够提高多肽在胃肠道的吸收。但一些动物实验结果表明，在狗的口服给药后，黏附型制剂的口服生物利用度较普通速释制剂大幅减少，约为其1/5。黏附型制剂的口服生物利用度低的可能原因是由于黏附聚合物的凝胶行为导致的溶解延迟，这增加了配方的黏度。

4. 集成器械

在过去的几年中，笔者了解到通过集成器械可以大大提高口服肽类药物的生物利用度。这些技术能直接递送各种多肽和蛋白质到血液中。

如Rani Therapeutics开发的RaniPill。这是一种胃肠外涂层胶囊，内含可溶针头和压缩药物微片的注射设备，密封在与自膨胀气球连接的微型注射器内。当胶囊绕过胃进入肠道时，由于肠道内的高pH环境，胃肠外涂层会溶解，释放出二氧化碳，充起气球，使微型注射器插入肠壁后溶解，并释放药物。通过将RaniPill直接投入猪的胃肠道，实现了98%的胰岛素口服生物利用度，而且可以通过这种设备输送多达3毫克的胰岛素。在人体测试中，Rani公司展示了RaniPill无药物产品的口服剂安全性。多个Ⅰ期临床试验数据显示，RaniPill在000号羟丙基甲基纤维口胶囊中，含有100微克的奥曲肽，实现了65 ± 9%的高口服生物利用度，而食物对其性能没有影响，显示了RaniPill对多肽药物口服给药的巨大潜力。

与基于渗透促进剂的技术相比，集成器械展现了在口服肽类药物递送方面的巨大潜力，其能够实现高口服生物利用度，并可缓解食物对口服吸收的影响。此外，这类设备对肽的大小没有限制，已经证明能够递送如抗体这样大的蛋白质。

然而，这类设备的设计往往较为复杂，这给生产放大和制造过程带来了挑战。此外，药物负载量的问题，以及因消化道组织物理破裂而引发的毒性风险，特别是在重复给药后，都是在将此技术转化为临床应用之前需要解决的问题。

03

小结

总结之下，针对多肽类药品的口服研发需从其本身性质出发进行优化，确保药物在低剂量即可发挥治疗效果，同时具备胃肠道稳定性，拥有较长的半衰期和宽广的治疗窗，这是开发此类药品的基础。

此外，剂型设计也至关重要，包括释放动力学和肠溶性包衣以实现靶向递送，这都可能提升口服肽的生物利用率。然而，对于固态剂型溶解影响口服多肽在胃肠道特定部位的吸收机制我们仍有许多未知。而器械类产品的研发则需解决安全问题。

可以说，未来研发口服多肽类产品无疑是一项充满风险，但又能带来巨大回报的挑战。

参考资料：

1. https://www.empr.com/home/news/mycapssa-octreotide-approved-capsules-acromegaly-patients-chiasma/

2. Brayden, D. J., & Maher, S. (2021). Transient Permeation Enhancer(TPE) technology for oral delivery of octreotide: a technological evaluation. Expert Opinion on Drug Delivery, 18(10), 1501-1512.

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