Mol Psychiatry丨霍普金斯大学Akira Sawa团队发现皮质小胶质细胞介导细胞应激诱导的认知僵硬

作者报道了一种在分子水平上导致压力诱导的认知僵化的机制。在亚急性细胞应激下的小鼠模型中，核甘油醛-3-磷酸脱氢酶（N-GAPDH）级联反应在前边缘皮层的小胶质细胞中被特异性激活。

基于此，2024年4月13日约翰霍普金斯大学Akira Sawa研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Nuclear GAPDH in cortical microglia mediates cellular stressinduced cognitive inflexibility”揭示了皮质小胶质细胞的核GAPDH介导细胞应激诱导的认知僵硬。

通过一种化合物（RR化合物）的药物干预，该化合物选择性地阻断N-GAPDH级联的启动而不影响糖酵解活性。通过针对N-GAPDH级联的小胶质细胞特异性基因干预，也观察到了这种正常化。小胶质细胞HMGB信号通路的上调和神经元的过度活化通过药物和小胶质细胞特异性的基因干预而正常化。综上所述，该研究揭示皮质小胶质细胞和小胶质细胞-神经元相互作用在应激诱导的认知僵化中的关键作用。强调了小胶质细胞中的N-GAPDH级联反应，它直接介导了应激诱导的认知改变。

图一 N-GAPDH级联反应是应激诱导小鼠模型中认知僵化的基础

为了探究N-GAPDH级联是否在分子水平上发挥了应力和行为之间的机制作用，作者使用了低剂量细胞应激源（LSM）模型。在LSM小鼠的大脑中观察到过量的氧化应激和N-GAPDH级联反应的激活。相比之下，没有观察到任何血脑屏障损伤的迹象，也没有观察到脑脑细胞死亡。治疗24小时后，没有疾病行为迹象。与对照组小鼠相比，LSM小鼠的运动能力和游泳能力没有发生变化。然而，通过规则转换任务，LSM小鼠在认知灵活性方面存在缺陷，但在任务的初始关联部分学习方面没有障碍。作者使用RR药理化合物专门阻止激活N-GAPDH级联干扰GAPDH和Siah1，不影响GAPDH的糖酵解活性和单胺氧化酶活性。在体外证实该化合物比其他药物类似物更能有效地阻断GAPDH-Siah1蛋白的相互作用。因此，作者在LSM小鼠中系统地给予RR化合物，以评估其对行为灵活性的影响。证实全身注射RR（RR LSM小鼠）阻断了大脑中N-GAPDH级联反应的启动。RR注射也阻断了在规则转移范式中出现的行为缺陷。这些结果表明，N-GAPDH级联在LSM治疗后被激活，是认知僵化的基础。

图二 应激诱导的N-GAPDH级联反应的上调选择性地发生在LSM小鼠模型的小胶质细胞中

由于N-GAPDH级联反应的激活是在LSM小鼠中观察到的行为僵化缺陷的原因，作者进一步检测N-GAPDH激活的细胞特异性。小胶质细胞和星形胶质细胞是参与激发和解决大脑中炎症和氧化应激相关过程的主要细胞类型。有趣的是，仅在小胶质细胞中观察到N-GAPDH的明显上调，这反映在这些细胞中GAPDH和Siah1的结合增加。一种针对半胱氨酸-150上GAPDH磺化的特异性抗体（SulfoGAPDH Ab）也表明这种级联反应在内侧前额叶皮质的小胶质细胞中被激活，但在星形胶质细胞或神经元中没有激活。此外，与纹状体小胶质细胞相比，皮质小胶质细胞中这种级联反应的激活更强。系统给药RR化合物阻断了小胶质细胞中N-GAPDH级联反应的激活。

图三 在LSM小鼠模型中，小胶质细胞中的N-GAPDH级联反应介导了应激诱导的认知僵化

作者建立了一个条件小鼠模型破坏GAPDH-Siah1的结合，从而防止应激源下N-GAPDH级联反应的激活。用丙氨酸（K225A）取代GAPDH的赖氨酸225的点突变可以取消GAPDH-Siah1的结合，而不影响GAPDH的其他关键特征，包括其糖酵解活性。为了特异性阻断中枢神经系统小胶质细胞中的N-GAPDH级联反应，运用GAPDH-K225ACx3cr1-CreER敲入小鼠（K225A-MG小鼠）。没有在这些K225A-MG mice小鼠中观察到N-GAPDH级联反应的上调。此外，这种小胶质细胞特异性的基因操纵来阻断N-GAPDH级联，成功阻断规则转移范式中的行为缺陷，包括减少了K225A-MG LSM小鼠中持续性错误数量。

总结

该研究通过使用LSM小鼠模型，发现应激诱导的规则转移任务的缺陷是由小胶质细胞中特定的分子级联（N-GAPDH级联）介导的，这反过来又引起了前边缘兴奋神经元的过度激活。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02553-1

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