12:0 支持！加快药物研发，ODAC认为MRD可以作为多发性骨髓瘤加速批准的试验终点

2024年4月12日，FDA召开了今年第3场肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论会。主要讨论问题有三点：1、现有数据的充分性，以支持最小残留病变（minimal residual disease，MRD）作为多发性骨髓瘤（MM）加速批准（AA）终点的使用。2、现有数据是否支持MRD作为不同疾病状态MM临床试验的终点，包括：新诊断MM（NDMM）和复发难治性MM（RRMM）。3、MRD评估时间点的可接受性，包括：9个月、12个月、任何时间MRD阴性完全缓解，以及持续性评估的要求。

最终，ODAC专家组以12票支持，0票反对的结果，认为MRD可以作为MM加速批准的临床试验终点。‍‍‍‍‍

· MM的临床情况

MM是第二常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的17%，占每年所有新诊断癌症的1.8%，确诊时患者的中位年龄为69岁。在过去的十多年中，有15种新药和超过20种新适应症获批用于MM的治疗，这使得患者预后得到实质性改善。但是，MM仍然是一种无法治愈的疾病，5年相对生存率为59.8%。

· 监管路径

MM中包括常规（regular approval）批准和AA。尽管OS是“金标准”，但在MM中，支持PFS作为常规批准的临床试验终点（同时有OS评估）。传统上，AA的可接受临床终点是ORR。

目前，针对NDMM的临床试验使用PFS作为主要终点（常规批准）。但是，要获得PFS数据以明确疗效，需要等待足够的PFS事件。根据近些年的临床试验数据，在所有患者入组后，对照性研究可能需要8年以上的时间，才能够显示出新疗法的统计学显著性。针对MM，ORR已被用于AA的替代终点，但是以此作为终点具有挑战性。故迫切需要一个客观可靠的早期终点，来预测长期预后。

· MRD在MM中的意义

随着检测技术的进步，MRD检测的数量级低于常规ORR的极限，这使得评估MRD成为可能。MRD已被用作一个探索性终点和次要终点。既往已有研究和Meta分析报道了MRD在MM中的预后评估价值，MRD阴性与临床缓解的深度、以及PFS和OS的改善有关。

· 监管方对于以MRD为终点指标的考量

FDA行业指南《血液系统恶性肿瘤：用于药物和生物制品开发中使用MRD的监管考量》中概述了相关内容，描述了MRD的两种潜在用途：1、作为常规批准的有效替代终点；2、作为AA的合理的、可以预测临床获益的替代终点。指南中也指出，替代终点所需要的证据：

1、存在生物学合理性。

2、证明替代终点对临床获益的预后价值。‍

3、证明治疗对替代终点的影响，可以对应治疗对长期临床获益的影响。

评估替代终点的方法通常包括进行Meta分析，主要评估两种关联性的强度：个体水平的相关性和试验水平的相关性。

个体水平（individual-level）的相关性（预后评估）：评估个体患者早期终点对长期终点的影响。基于二元copula模型（bivariate copula model）分析全局比值比（global odds ratio）。大于1的Global OR值越高，提示相关性越强。

试验水平（trial-level）的相关性（治疗影响）：评估治疗效果对早期临床终点以及治疗效果对长期临床终点之间的相关性。分别使用R2WLS和R2Copula 方法。数值越接近1，提示相关性越强。需要注意的是，目前相关程度尚没有统一，一般大于0.8为强相关，有时候将0.7归为“强”或“高”相关性，低于0.5为弱相关，但是不同的出版物会把这个阈值分为0.25~0.60不等。这个不一致可能会对结果的解读造成一定影响。阈值在FDA的指南中尚没有做任何界定。

使用Meta分析的方法，先前已被用于支持验证CR 30（注：30个月时的CR）作为滤泡性淋巴瘤的有效替代终点，并将CR作为合理的、可能预测早期乳腺癌新辅助试验临床获益的终点。

本次ODAC由两个独立的研究机构和FDA进行分别陈述，使用来自多个试验的患者水平数据来评估MRD作为潜在替代终点的可行性。

· Miami大学Sylvester癌症中心

进行了名为“The EVIDENCE Meta-Analysis”的分析，原计划纳入NDMM和RRMM患者的研究，但RRMM研究数据不足以支持有意义的解读，故最终该研究着重于NDMM。研究对来自多个随机、对照、II期和III期确证性临床试验的数据进行了meta分析。纳入的临床试验，MRD阴性是主要、次要或探索性终点，在随机化后12个月的预先指定时间点后，还有至少6个月的中位随访期来评估MRD情况。

简单来说，该meta分析评估了以下两个项目：

1、个体水平的相关性：研究终点（MRD阴性）是临床获益的预后指标。

2、试验水平的相关性：临床试验中对研究终点的疗效（MRD阴性）可以合理地预测对长期预后终点（PFS和OS）的疗效。

最终有16项临床试验被纳入，MRD检测的敏感性水平至少为10-5。 个体水平的相关性结果显示：MRD水平在所有NDMM、符合与不符合移植条件的NDMM患者中，与PFS的Global OR水平分别为4.72、2.45和6.15，显示出MRD与PFS明显的相关性。

与OS的Global OR水平分别为4.02、3.78和4.08，也呈显著相关性。

同时也证明了12个月MRD水平可以预测患者PFS和OS终点。

试验水平的相关性结果显示，所有NDMM中，MRD与PFS终点显示出中等至强相关（R2相关系数分别为0.67、0.72和0.84）；在不适合移植NDMM患者中，这种相关性更明显（R2相关系数分别为0.83、0.84和0.85）。

MRD与OS的相关性方面，在所有NDMM中，可能存在进展后交叉或接受其他治疗的影响，MRD与OS呈现出弱至中等相关（R2相关系数0.21，0.32，0.33）；在不适合移植NDMM患者中，MRD与OS呈现出中等至强相关（R2相关系数0.63，0.79，0.83）。

EVIDENCE研究提示MRD可以作为支持MM加速获批（AA）的合理终点。

· I2TEAMM（骨髓瘤MRD终点批准国际独立小组）

研究共纳入20个随机化对照III期试验，有成熟的PFS数据和大样本量，评估方法和上述EVIDENCE研究基本相似。 主要评估9个月MRD阴性率，次要评估12个月MRD阴性率。

（9个月MRD阴性）个体水平的相关性结果显示， 9个月MRD阴性与PFS终点（排除MRD数据缺失的患者），在适合、不适合移植NDMM以及RR人群中的Global OR值分别为3.06、9.80和8.24，有显著的相关性。如果将MRD数据缺失归为阳性，结果同样为显著相关性。

9个月MRD阴性与OS在三个类型人群中也都同样显示出显著相关性，Global OR值分别为2.81、10.34和6.60，在不适合移植患者中更显著。

（9个月MRD阴性率）试验水平相关性结果显示，9个月MRD阴性率显示出与PFS终点的中等强度相关（R2相关系数分别为0.70和0.66），与OS同样为中等强度相关（R2相关系数分别为0.69和0.64）。12个月MRD阴性率与9个月MRD阴性率结果相近，详细可参考ODAC资料。

整体来说，i 2 TEAMM通过具有代表性的大样本Meta分析证实，9个月与12个月MRD阴性率与长期临床获益之间的相关性，支持MRD阴性率作为MM加速批准的早期终点。

不过，研究者在讨论资料中提出，即使基于MRD阴性率的试验结果公布后，也需要持续收集长期结局数据。在试验方案和统计分析计划中，需要定义一个预先指定的PFS和/或OS假设检验。此外，为了最大限度地减少数据缺失，所有意向治疗人群中达到一定缓解深度（例如：CR）的患者，都需要在假设检验的重要时间点进行MRD检测。

· FDA立场

FDA总体同意两个研究机构进行的meta分析，两者进行的meta分析使用了类似的方法，该方法既往已经用于了解早期临床终点与长期临床终点的替代水平。FDA对两者提交的所有数据进行了额外的meta分析，删除了重复的试验，并将MRD缺失患者归为无缓解。 个体水平的相关性结果显示，在各MM人群中，9个月与12个月MRD阴性率与PFS以及OS分别显示出强相关性。

而试验水平的相关性结果显示，MRD与PFS在大多疾病亚组中显示出弱至中等的相关性，仅在不适合移植亚组中显示出中至强相关性。而MRD与OS的相关性为弱至中等。

因此，考虑到试验水平MRD结果缺乏与PFS和OS结果的强相关性，MRD还不能作为验证性替代终点支持常规批准。但是基于个体患者水平的强相关性，支持作为AA终点。

· FDA补充说明

将MRD作为一个替代终点，预测临床获益的合理性在生物学上是支持的，MRD达到更深层次的缓解将与预后改善有关。但是有这样一个风险，MRD改善可能无法预测长期临床获益。在BELLINI试验中，针对RRMM患者，将venetoclax联合至标准治疗方案硼替佐米+地塞米松的III期试验中，尽管PFS、ORR和MRD有所改善，但venetoclax组OS受到损害（HR=2.03）。该试验强调了早期和晚期终点评估的重要性。

如果MRD被用作支持AA的试验终点，则需要后续的临床获益验证。这可以通过一个“单一试验方法”（single trial approach）来完成，AA可以基于一个随机对照试验中的MRD评估，而后在同一试验中对长期临床结果进行随访，以确证临床获益。

在近期的《2023年综合拨款法案》（Consolidated Appropriations Act， 2023）中，授权FDA在AA之前要求申办方进行确认性试验。此外，还规定了一项正式的快速撤销程序，适用于通过AA的药物，以确保中间临床终点（如：MRD）风险降至最低。现有Meta分析可能支持使用MRD作为AA的早期终点（NDMM：包括适合、不适合移植，RRMM）。但需要注意的是，没有数据支持使用MRD作为加速其他疾病批准的终点，如冒烟性MM等。

如果使用MRD作为试验终点，9个月和12个月的时间点可能适合评估不同疾病状态下的MRD终点。使用9个月、还是12个月可能取决于疾病具体情况。例如，在符合移植条件NDMM的情况下，12个月的时间点可能更合适，因为它可评估影响长期获益的多种治疗组成，包括诱导和移植。在多次复发的治疗环境中或在难治性患者人群中，9个月的时间点可能更合适。如果MRD评估早于9个月，则可能需要更长时间的持续性评估跟进。

虽然FDA建议在可行性下使用随机试验来支持AA，但许多RRMM的AA都是基于单臂试验。如果MRD阴性CR用于单臂试验，则应指定最短随访时间。此外，临床研究应预先规定MRD阈值的测量。虽然meta分析中纳入的试验使用了不同的阈值，但大多数试验的MRD阴性评估阈值为10 -5 。并且MRD应在预先规定的时间进行，尽量减少数据缺失。

· 总结

总的来说，新型临床试验终点的开发是具有挑战性的，MRD阴性有可能加速MM药物的开发。尽管关于如何最好地使用MRD仍然存在悬而未决的问题。虽然使用任何早期终点都存在风险，但加速审批模式要求确认预期的临床获益，当临床获益未得到验证时，FDA寻求立即撤回产品的权力来解决这些风险。

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