上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
我们的身体会代谢产生醛类物质，例如，喝酒后，酒精就会在体内代谢产生乙醛。这些醛类物质会对人体健康造成伤害，我们的身体就需要对这些醛类物质进行清除和解毒。
然而，对于许多中国人、日本人等东亚人而言，由于ALDH2基因突变，导致酒精代谢物乙醛在体内的积累，进而导致脸红，这会增加癌症风险。而一项最新研究表明，醛类物质对人体的有害影响不只是致癌，还会加速衰老。
2024年4月11日，名古屋大学的研究人员分别在Nature Cell Biology期刊发表了题为：Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair 的研究论文。
这研究揭示了醛类是一种过早衰老相关代谢副产物，其诱导的DNA-蛋白质交联（DPC）会干扰基因的复制和转录，DPC修复和醛类清除的遗传性缺陷会导致早衰症。这些发现为遗传性早衰症带来了新见解，也为健康人群的抗衰老提供了潜在策略——例如减少与酒精、空气污染和烟雾等醛类诱导物的接触。
遗传信息的维持和忠实的时空表达，对生命至关重要。在遗传毒性胁迫中，内源性活性醛类会诱导生物分子交联，从而干扰基因的复制和转录。为了抵消醛类物质的毒性，生物体已经发展出了清除醛类物质并修复醛类物质造成的损害的系统。
甲醛是一种常见的单碳代谢物，由各种细胞过程产生，在人体内以数十微摩尔浓度存在。对甲醛的清除和解毒，主要依赖两种酶——ADH5（乙醇脱氢酶5）和ALDH2（乙醛脱氢酶2）。ADH5和ALDH2同时功能丧失会导致一种名为AMeD综合征的早衰疾病，其特征是再生障碍性贫血、智力残疾和侏儒症，这是由于内源性甲醛没有被及时清除，导致的积累和由此带来的DNA损伤造成的。
对于健康人群来说，ALDH2在我们对酒精的反应中非常重要。当一个人喝酒后，肝脏会会首先将酒精（乙醇）代谢成醛类物质，并通过进一步代谢将其排出体外。ALDH2对于将有毒的醛类物质转化为无毒物质很重要。
醛类在体内是有害的，它们能够与DNA和蛋白质高度反应，在体内，醛类会诱导DNA-蛋白质交联（DPC），这会阻断DNA的复制和转录，从而影响细胞的增殖和维持，导致衰老等问题。
研究团队使用了一种称为DPC-seq的方法来研究醛类积累与早衰患者DNA损伤之间的关联。他们发现，转录偶联修复（TCR）复合体、VCP/p97和蛋白酶体参与解除活性转录区域中甲醛诱导的DNA-蛋白质交联（DPC）。研究团队在小鼠模型上证实，缺乏醛类清除和TCR途径的小鼠显示出更严重的AMeD综合征症状，变现出严重的造血异常和全身无力。
研究团队表示，这项研究为理解早衰疾病的潜在机制开辟了新途径，并为治疗干预提供了潜在靶点。通过阐明醛类在DNA损伤和衰老中的作用，为未来开发新疗法的研究铺平道路。由于我们还没有完全了解AMeD综合征和Cockayne综合征等早衰疾病的原因，也没有开发出治疗药物，而这项研究表明，患者的病理状况与细胞内产生的醛类诱导的DNA-蛋白质交联（DPC）有关。这些发现有望帮助寻找去除醛类的化合物，从而帮助开发治疗这些早衰症的药物。
此外，这项研究的意义不限于遗传性早衰疾病，这项研究还表明，醛类诱导的DNA损伤可能也在健康人的衰老过程中发挥作用。通过确定醛类是促进衰老的物质，这项研究揭示了环境因素和细胞衰老之间的错综复杂的联系，这可能对人类健康和寿命有重大影响。
值得一提的是，英国剑桥大学、荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心的研究人员各自在Nature Cell Biology期刊发表论文，证实了DNA-蛋白质交联（DPC）会阻断DNA的复制和转录，并进一步揭示了CSA和CSB蛋白通过促进转录偶联修复来解除DPC。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41556-024-01401-2
2. https://www.nature.com/articles/s41556-024-01391-1
3. https://www.nature.com/articles/s41556-024-01394-y
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