RF超上限50倍，一定是类风湿关节炎吗？

作者 | 罗俊1 吕丽娟2 史慧慧1 余康1

单位 | 安徽医科大学附属阜阳医院：1.检验科，2.内分泌科

前 言

1937年，挪威的Erik Waaler教授在一个关节畸形患者的血清中发现了一种可以使绵羊红细胞凝集的物质，当时他将其命名为AA因子。随后在1951年，Robert Pike等学者对此进行了更深入的研究后将该物质正式命名为类风湿因子（RF）[1]。

现如今RF是类风湿关节炎（RA）患者必查的检测指标之一，临床上诊断RA主要是根据1987年美国风湿病学会的分类标准，标准共有七项，至少满足七项中的四项即可诊断，而血清中检出RF呈阳性是这七项标准中的其中一项。因此，具有相关临床表现的患者抽血查RF就显得格外重要了。然而，一旦检测出RF异常增高就一定是RA吗？

案例经过

这天上午，笔者在生化组值班，审核报告的时候发现内分泌科一位患者的RF:79.1（<14IU/mL）（见图1）。

图1

本来这个结果也不算特别高，是在RF的检测限以内（9.3-[90-110] IU/mL），确认无误后可以直接审核了，可是笔者却发现仪器上出现了报警标志P,并且反应曲线的后半段直接趋于平直，这表示检测结果已经超出了上限，结果不可信（见图2）

图2

因为仪器有自动稀释模式，能继续将血清稀释10倍后再测一次，等第二遍结果出来为664IU/mL，经稀释后的RF分析范围扩展到了1000IU/mL，所以该结果才是可信的，曲线也恢复了正常（见图3），

图3

在此前笔者很少有碰到有如此之高的RF结果，心想这都已达到正常参考上限的近50倍，患者应该就是RA吧，没想到一看患者的临床诊断：“ANCA相关性血管炎”，并没有关于RA的描述，再看CCP结果：<0.30（0-5）也是阴性的!（如图4）

图4

按照笔者的经验,一般RF值特别高的患者基本都是RA，而且CCP也会比较高甚至会超过仪器检测上限，因为笔者记得以前学习的免疫学检验教材上有写过一句话：尽管在多种疾病中可有RF阳性，但效价均较低（<40IU/mL），随着RF效价增加，RF对RA的诊断特异性增高[2]。

在第八版内科学教材上也有类似描述：RF的滴度一般与RA的严重性和活动性成正比，其他感染性、自身免疫性疾病及约5%的正常人也可以出现低滴度RF[3]。根据教材中的观点，笔者觉得这么高效价的RF值，患者却并无RA诊断，而且CCP也是阴性的，难道是有检测误差或另有其他原因？

带着疑惑笔者首先检查了当天的质控和仪器状态，并未发现有异常。考虑到会不会是仪器自动稀释问题，于是将样本手工稀释了10倍再行检测，却和之前的结果没有差别。

查阅病历：患者女，70岁，因四肢浮肿伴全身疼痛1月余，纳差1周入院。患者1月前无明显诱因下出现四肢浮肿伴全身疼痛，就诊于外院，诊断为“ANCA相关性血管炎”，经治疗后病情有所好转，半月前患者受凉后再次出现全身疼痛伴纳差，再次入院诊断为：“肺部感染，ANCA相关性血管炎”。予以“抗感染，解痉平喘，抑酸护胃”等治疗。病情好转出院。

出院予以强的松25mg qd,同时予以莫沙必利促进胃动力，复方消化酶促进消化，泮托拉唑抑酸护胃，补充钙剂等治疗，患者近一周自行停用强的松，近一周纳差，恶心。今为进一步诊治就诊我院，门诊以“ANCA相关性血管炎”收住入院，今日完善各项辅助检查，部分结果如下（图5-8）:

图5

图6

图7

图8

案例分析

RF是由于感染因子如细菌、病毒等引起体内产生的以变性IgG为靶抗原的一种自身抗体。由Erik Waaler教授在类风湿关节炎患者体内首次发现,它是临床上常用来诊断RA的标准之一，但据相关资料表明RF并不是RA的特异诊断指标，在很多其它疾病中也能表现为阳性：1.自身免疫性疾病如SLE、干燥综合征、系统性硬化症等；2.慢性感染如慢性活动性肺病；3.慢性肝病如慢性活动性肝炎；4.细菌、病毒感染如EBV感染、真菌感染等；5.寄生虫感染如疟原虫感染；6.肿瘤；7. 70岁以上的老年人阳性率10%~25%[4]。

本例患者，女性，70岁，RF高达664，但RA诊断七项标准中仅有RF阳性一项符合，其临床表现、症状和影像检查并不支持RA的诊断，本实验室RF检测采用的是免疫比浊法，笔者查阅了相关参考文献和说明书，也并没有发现患者有影响RF检测的干扰因素。那患者的诊断“ANCA相关性血管炎”是RF异常增高的原因吗？

抗中性粒胞浆抗体（ANCA）性血管炎是一组以血清中能检测出ANCA为最突出特点的系统性小血管炎，也是一种自身免疫介导的炎性疾病，其具体发病机制尚不明确，可能和遗传、感染、环境等因素有关。

主要分为显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎三种[5]，该病主要以发热、乏力、关节肌肉痛和体重下降为主要临床症状，当累及肺脏、肾脏、胃肠道、消化系统、五官时会出现相应临床症状。据有相关研究表明，血清RF和CRP水平能有效反映ANCA相关性血管炎患者发病时的炎症水平和病情活动度,而且30%~50%的ANCA相关性血管炎患者会出现RF阳性[6]。

为验证这句话的正确性，笔者随机选取2022.2-2024.2在本院内分泌科就诊的59例ANCA相关性血管炎患者，计算出RF阳性率为50%,和文献中的说法一致。

因本例患者四肢浮肿伴全身疼痛1月余，纳差1周入院，临床症状和表现符合ANCA相关性血管炎的诊断，其抗中性粒胞浆抗体核周型阳性，髓过氧化物酶（MPO）阳性，虽然RF高达669IU/mL，但是患者临床症状和其它辅助检查均不支持RA的诊断，据资料表明，ANCA相关性血管炎的部分患者会出现RF阳性，由于个体的差异，抗体量也有不同，另外，患者为70岁老年女性，存在肺部感染，可能也是RF增高的原因。

知识拓展

为探讨RF、CCP的水平与RA和相关疾病的相关性，选取2023.2-2024.2在本院就诊的58例RA患者作为RA组，选取同期58例相关性疾病患者作为对照组（ANCA相关性血管炎10例，系统性红斑狼疮14例，干燥综合征11例，恶性肿瘤9例，侵入性肺曲霉病11例，系统性硬化症3例）。

两组基础资料对比不具有统计学意义（P>0.05）比较两组RF、CCP对RA的诊断效能。组间比较使用卡方检验，以P<0.05表示为差异具有统计学意义，部分结果如下。

表1　两组患者RF、CCP的阳性率比较

表2 RF、CCP诊断RA效能比较

结果：RA组的RF和CCP阳性率要明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。RF和CCP对检测RA的灵敏度差异不大，但CCP的检测特异度要明显高于RF,同时为了探究其他相关性疾病如自生免疫性疾病（ANCA相关性血管炎、SLE、干燥综合征等）、慢性感染和肿瘤和RF的关系，发现这些疾病的RF阳性率居然也达到了36.2%。值得注意的是，这其中发现有一例干燥综合征的患者RF也达到了768 IU/mL，接近检测上限的55倍。

总 结

RF增高并不是类风湿关节炎的“专利”，自身免疫病、感染、肿瘤和老年人的RF值都有可能增高，甚至极高滴度阳性RF也不能确认就是RA，RF正常也不一定不是RA，需要综合CCP、患者的临床症状和各个辅助检查如影像学检查等综合起来才能做出诊断。

专家点评

安徽医科大学附属阜阳医院检验科 余康 副主任技师

RF可以分为IgM、IgG、IgA和IgE型四种类型，IgM型被认为是RF的主要类型，也是目前临床检测中常规方法所测定的类型。虽然RF是诊断RA的重要指标，但不是唯一指标，对于RA疑似患者，可以采取CCP和RF的联合检测，同时结合临床，这样对于类风湿关节炎的诊断才能更加精准。

参考文献：

[1]Jonsson Roland,Erik Waaler (1903-1997): one of the founders of rheumatological immunology who discovered rheumatoid factor.[J] .Ann Rheum Dis, 2020, 79: 1141-1142.

[2]王兰兰，许化溪，临床免疫学检验[M].第五版.北京:人民卫生出版社，2012.290-291.

[3]葛均波，徐永健.内科学第8版[M].北京：人民卫生出版社，2013，811-811．

[4]李琦.由一个病例读懂类风湿因子RF.检验医学公众号2018-05-11

[5]曾雯,赵铖,郑乐婷,文静,陈战瑞,雷玲.类风湿因子在抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎中的临床意义分析[J].风湿病与关节炎,2021,10(09):28-31.

[6]常婧.血清RF相关水平及CRP在ANCA相关性血管炎患者疾病活动度中的作用探讨[J].山西卫生健康职业学院学报,2022,32(3):25-26.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼