中科院1区: 中医科学院中药所揭示盘龙七片抑制PI3K/AKT活化复位治疗骨关节炎机制

【写在前面】：本期推荐的是由中国中医科学院中药研究所、宁夏医科大学等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF7.9）的一篇文章，揭示盘龙七片抑制PI3K/AKT活化复位治疗骨关节炎机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

A discovery of clinically approved Panlongqi Tablet for repositioning totreat osteoarthritis by inhibiting PI3K/AKT activation

背景

盘龙七片PLQT是一种由29种中药组成的中成药。临床实践表明，PLQT可以缓解骨关节炎引起的关节疼痛，但其在骨关节炎其他病理环节的作用和机制尚不明确。

目的

本研究的目的是通过网络药理学分析结合实验验证，重新定位PLQT的药效作用，并初步探讨其可能的机制。

方法

在整合多种药物数据库中PLQT的相关靶标和疾病数据库中骨关节炎相关靶标的基础上，构建了相关基因的相互作用网络。通过计算主网络拓扑特征，确定PLQT治疗骨关节炎的中枢候选靶点，并对这些靶点在骨关节炎中的具体作用和途径进行模块化分析。此外，还建立了改良Hulth诱导的大鼠骨关节炎模型和IL-1β诱导的骨关节炎体外模型，以进一步验证PLQT的潜在疗效和可能机制。

后果

基于拓扑参数，共选择了138个与骨关节炎相关的关键靶点，其生物学功能主要富集在软骨变性、炎症反应、免疫反应和软骨下骨代谢四个过度表达模块中。中枢候选靶标在PI3K/Akt信号通路的TLR4-RAC1-PIK3CA-Akt-NFκB信号轴中具有最高的富集度。体内结果显示，PLQT治疗显著抑制骨关节炎大鼠软骨中蛋白多糖和胶原的变性，抑制软骨细胞凋亡，并降低关节的Mankin评分。此外，PLQT减轻滑膜炎症，降低滑膜的Krenn评分，抑制骨关节炎大鼠骨赘的形成，降低骨密度（BMD）、骨体积分数（BV/TV）和小梁厚度（Tb.Th.），并增加软骨下骨的小梁分离（Tb.Sp.）和软骨下骨板的厚度（SBP.Th.）。PLQT抑制软骨中TLR4、RAC1、PIK3CA、p-Akt、MMP-13和ADAMTS-5的表达，并抑制软骨形成核中NFκB p65的表达。同时，作为预测途径的下游效应因子，PLQT治疗后血清白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）水平降低。体外结果还表明，PLQT可以抑制信号轴的关键蛋白和下游效应因子的表达，并且当添加通路激动剂时，这种抑制作用消失。

结论

PLQT通过抑制TLR4-RAC1-PIK3CA-Akt-NFκB轴相关蛋白，对骨关节炎的关键病理环节发挥药理作用，包括软骨细胞凋亡、细胞外基质降解、炎症和软骨下骨代谢。

图文摘要

【前言】

在中医药（TCM）整体概念的指导下，多种药物的联合应用对骨关节炎的防治具有显著的临床效果。盘龙七片（PLQT）是由29种中药组成的中成药，见补充表，其中大部分为秦岭地区的珍贵药材。已被国家食品药品监督管理局（SFDA）批准为治疗类风湿性关节炎、腰肌张力、骨折和软组织损伤的中国专利药物（批准号：Z61020050）。PLQT对缓解骨关节炎患者关节疼痛和肿胀的作用已在临床研究中得到充分证明。然而，PLQT在骨关节炎的关键病理过程中的作用，如软骨破坏、软骨基质降解和软骨下骨重塑尚不清楚，其作用机制也尚未得到系统的揭示。在此，本研究重新定位了药效学效应，并预测了PLQT治疗骨关节炎OS的可能机制。

【结果部分】

1.PLQT对骨性关节炎大鼠治疗21天和42天后膝关节软骨组织病理学变化的影响。

2.PLQT对骨关节炎大鼠21、42天后大鼠滑膜炎和软骨下骨的影响。

3.大鼠胫骨软骨TLR4-RAC1-PIK3CA-Akt-NFκB信号轴上关键蛋白的表达和分布。

4.NF-κB（P65）蛋白的免疫荧光分析和免疫印迹分析骨关节炎大鼠胫骨软骨TLR4-RAC1-PIK3-CA-Akt-NFκB信号轴上的关键蛋白。

5.PLQT对骨性关节炎大鼠促炎细胞因子和炎症介质的影响。

6.体外免疫荧光分析和ELISA结果。

7.PLQT治疗骨关节炎的作用机制示意图。

【结论与讨论】

综上所述，本研究的网络分析和实验验证表明，PLQT通过调节PI3K-Akt信号通路中的TLR4-RAC1-PAK3CA-Akt-NFκB信号轴，对骨关节炎如软骨变性、滑膜炎症、软骨下骨异常骨重塑的病理联系产生药效学作用，从而影响MMP-13、ADAMTS-5和炎症细胞因子的分泌，如图7所示。本研究提供了一个全面的基于网络的策略，数据显示了PLQT在骨关节炎治疗中的潜力，提示PLQT是一个很有前途的治疗骨关节炎的候选药物。

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