靶向B7-H3：下一个出圈的免疫检查点？

引言：B7-H3靶点药物的开发近两年突飞猛进，据不完全统计全球范围内共有多达100多个B7-H3的管线处于研发中。

图注：B7-H3竞争部分管线

虽然首款靶向B7-H3的核药在2022年遭FDA的拒绝上市，但各家公司并未停下脚步，与之相反的大手笔投入临床。由此，巨额BD交易、临床的积极数据频频登上新闻头条，今天对这个靶点进行研究，看看它到底有什么“魔力”？

• 2024年1月，Merck与Daiichi Sankyo合作的B7-H3 ADC （代号DS7300 ）进入临床III期。之前披露数据中公布了在种既往治疗的肺癌、前列腺癌或食管癌患者中开展I/II期试验的随访数据，结果令人鼓舞。

• 2024年3月，豪森药业登记了一项靶向B7H3的ADC药物HS-20093，在多种实体瘤中开展和多种药物联用的一期临床试验计划总入组人数为610例。

• 2024年4月，Macrogenics公布了B7H3 ADC新药vobramitamab duocarmazine（MGC-018）治疗去势抵抗前列腺癌二期临床的最新数据。

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1、靶点简介

B7-H3 （CD276） 是 B7 蛋白家族的成员，在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞中选择性表达，与肿瘤细胞增殖、转移和治疗耐药性有关，在肿瘤病情进展中起到关键作用。

它在正常组织和肿瘤组织之间的表达水平差异巨大，药物靶向B7-H3将导致肿瘤特异的杀伤，而对健康细胞伤害较小。这使得B7-H3成为癌症治疗的希望靶点。

2、B7 家族蛋白

B7家族蛋白是表达在活化的抗原呈递细胞上的整合膜蛋白，由与淋巴细胞受体结合的细胞表面蛋白配体组成。

B7.1 （CD80） 和 B7.2 （CD86） 是 B7 蛋白的两种主要类型，除此之外B7 家族中还有其他蛋白，包括诱导共刺激配体 （ICOS-L） 和共抑制程序性死亡1配体（PD-L1）、程序性死亡2配体 （PD-L2）、B7-H3 和 B7-H4。

B7 家族产生共刺激或共抑制信号，与共刺激受体相互作用可以增强免疫反应，与共抑制受体相互作用可以减弱免疫反应，从而调节抗原呈递细胞 （APC） 和 T 细胞之间 MHC-TCR 信号的活性。

B7-H3与其他B7家族成员具有20-27%的氨基酸同源性性。它是一种I型跨膜蛋白，主要作为负向调节免疫反应，在多种肿瘤细胞中过表达。

3、B7-H3的结构

B7-H3的结包含胞外的一对IgV样和IgC样免疫球蛋白、一个跨膜区域和一个高度多样化的胞内结构。人的4IgB7-H3的显性表达形式包含与4个Ig样结构域的串联重复VC结构域。虽然人B7-H3有两种亚型（2IgB7-H3和4IgB7-H3），但小鼠B7-H3只有一种亚型（2IgB7-H3）。

4、B7-H3在正常组织和肿瘤中的表达

B7-H3 在肿瘤组织中过表达，而在正常组织中表达较低。据报道，B7-H3 过度表达与多种恶性肿瘤中患者的生存负相关。

B7-H3 多在免疫细胞中表达：单核细胞、树突状细胞、骨髓源性抑制细胞 (MDSC)、中性粒细胞、巨噬细胞、B 细胞和活化 T 细胞。此外，B7-H3也在正常组织和体液中极低水平表达，包括上皮细胞、胸腔积液、垂体前祖细胞和人血清。

测序和蛋白表达检测表明，B7-H3 mRNA 表达水平在胎盘中最高，在小脑中最低，在正常前列腺组织中最高（但低于肿瘤组织），在肌肉组织中几乎检测不到。

图注：人B7-H3在不同组织中的表达水平。人体组织中的人类 B7-H3 mRNA 表达 (A) 和蛋白质表达 (B) 水平。

6、B7-H3 表达的调控

转录后调控对B7-H3 蛋白质水平的差异表达至关重要。为此，不同的 miRNA 直接或间接结合 B7-H3 RNA 并调节其在癌细胞中的蛋白表达水平 。MicroRNA-199a、miR-128 和 microRNA-187 通过直接结合 B7-H3 mRNA 的 3’UTR 来调节不同癌症中 B7-H3 的表达。此外，BRD4、ILT-4 和 ELK1 通过 PI3K/AKT/mTOR 信号传导调节 B7-H3 表达，并在转录或表观遗传水平影响 B7-H3。

图注：B7-H3 的信号通路。人类 B7-H3 的主要形式是 4IgB7-H3。它包括两对相同的 IgV 样和 IgC 样结构域 (A)，小鼠 B7-H3 为 2IgB7-H3，它包括一对 IgV 样和 IgC 样结构域 (B）

7、B7-H3 与癌症发病机制

B7-H3在多种癌症中过度表达，表达程度与癌症临床病理特征、生存率相关，与高疾病特异性死亡率和总体死亡率正相关。

B7-H3参与癌症转移，在多种转移性癌症患者中B7-H3表达更高。临床数据显示，B7-H3升高与多种肿瘤的总生存期和无复发生存期较差显著相关，与患者预后不良相关。

8、B7-H3 的免疫功能

B7-H3 通过免疫学和非免疫学途径影响免疫反应和癌症进展。虽然 B7-H3 的受体尚未确定，但推测激活的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞表达可被 B7-H3 识别的受体。

人 B7-H3 的 2Ig VC 和 4Ig VCVC 形式抑制 T 细胞增殖并下调细胞因子的产生。B7-H3 的表达促进 IL-10、TGF-β1 的产生并抑制 CD4+ T 细胞、CD8 的活性，有利于免疫抑制微环境。

图注：癌细胞表达的免疫检查点B7-H3与免疫细胞相互作用图

B7-H3 还可以调节肿瘤相关巨噬细胞的分化，促进 2 型巨噬细胞的极化，并将 M1 表型转变为 M2 表型 ，B7-H3 还有助于 CCL2–CCR2–M2巨噬细胞轴介导的免疫抑制。

此外，肿瘤源性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）通过 JAK-STAT3 信号通路激活中性粒细胞并诱导中性粒细胞 B7-H3 表达，FOXP3+ 调节性 T 细胞与 B7-H3 表达呈正相关，并产生免疫抑制肿瘤微环境。

一些研究称，肿瘤B7-H3高表达的患者表现免疫细胞数量增加；CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞、自然杀伤细胞、浆细胞样树突状细胞和干扰素-γ 产生 。

9、靶向B7-H3药物，适用于癌症治疗！

针对肿瘤微环境中T细胞的调节途径的免疫检查点疗法的改变了癌症治疗并显着提高了患者的生存率。免疫检查点阻断（例如抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTL4）可增强抗癌免疫反应。

靶向 B7-H3 的癌症免疫治疗方法。已经探索了使用不同方法的抗 B7-H3药物，包括单克隆抗体 (mAb)、CAR-T 疗法和抗体药物偶联物 (ADC)等。

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