上海
▎药明康德内容团队报道
在近日举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，劲方医药公布了口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547临床前研究数据。这项研究同时入选本次年会的Late-Breaking Research（突破性研究）。
RAS蛋白为二元分子开关。RAS的致癌突变导致GTP（三磷酸鸟苷）水解被抑制，使激酶处于非正常变构活化状态，这会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制（GFH547-CypA-RAS），可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。与单纯靶向RAS蛋白或RAS-RAF复合物相比，GFH547通过捕获并重构亲环素（CypA）蛋白，可更高效抑制RAS蛋白、以及RAS蛋白与RAF激酶等下游效应物的相互作用。
根据劲方医药在本次AACR年会公布的研究结果，相较于SIIP结合式KRAS抑制剂，GFH547有望破解多种耐药突变。由EGF通路刺激诱导的RTK蛋白活化，可降低SIIP（KRAS蛋白switch II口袋）结合式KRAS抑制剂疗效。与已上市的KRAS抑制剂相比，实验显示GFH547对靶蛋白抑制不受该现象影响、从而保障稳定药效。此外，在产生次级KRAS突变、并导致获得性耐药的多种细胞系中，GFH547均显示持续的抑制效果，并在动物实验中呈现良好的生物利用度、高选择性和安全性。
在NSCLC、PDAC等荷瘤小鼠模型中，单次口服给药后即可显示GFH547对KRAS通路的深度抑制。在多种KRAS突变型肿瘤模型中，GFH547呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退。
劲方医药药物研发部副总裁周福生博士表示，现有KRAS抑制剂临床研究中初步确认的耐药突变，为开发后续RAS通路靶向疗法提供了方向；通过独特作用机制，GFH547有望成为破解耐药局限的新一代靶向药。
参考资料
[1] AACR现场：入选突破性研究！劲方口服泛RAS抑制剂GFH547临床前研究显示广谱抗肿瘤活性，有望破解现有KRAS抑制剂耐药局限. Retrieved Apr 9, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/hRBc3XaGO7AuduPxDucsew
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