HPV疫苗陷入僵局

　　来源：药智网公众号

　　图片来源：摄图网

　　素有疫苗界的“爱马仕”之称的HPV疫苗，价格终于被打下来了。

　　近期，据江苏政府采购网发布的二价HPV疫苗采购成交公告，万泰生物凭借86元/支的价格，成功中标2价HPV疫苗的采购项目，一举将HPV疫苗的价格“打”到百元以下。

　　2价打“骨折”欲抢夺市场，9价风头正劲不退不让，HPV疫苗陷入僵局。

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　　2价打起“价格战”

　　人乳头瘤病毒（HPV）疫苗因是首个被证实可以预防癌症的疫苗而备受关注，HPV包括多种亚型，其中最常见且高危的是16型和18型，目前已上市的HPV疫苗包括2价、4价和9价（HPV疫苗价数代表了疫苗针对的亚型数量），大多涵盖HPV16和HPV18。

　　此前，国内因9价HPV疫苗供不应求和接种年龄的限制，2价HPV疫苗成为主力军，国内获批的2价HPV疫苗有万泰生物的馨可宁（2019年12月获批）、沃森生物的沃泽惠（2022年3月获批）以及GSK的希瑞适（2016年7月获批）。

　　得益于2价HPV疫苗的销售，2020年至2022年间，万泰生物和沃森生物的净利润都有很大的提升，在2020年至2022年的净利润增速均超过100%，2022年万泰生物的净利润达47.36亿元，沃森生物的净利润达到7.29亿元。

　　然而，随着9价的供应量上升以及接种人群的扩增等导致2价HPV疫苗销量大幅度下降，价格战一触即发。

　　2022年9月，据福建省政府采购网公示HPV疫苗采购项目结果，沃森生物的2价HPV疫苗以1.42亿元中标，购买数量约58万支，相当于每支价格约为245元，与该项目此前公示的预算费用1.91亿元相比，沃森生物此次中标降价幅度约34.5%，比当年万泰生物的2价HPV疫苗的定价低了25.53%。

　　在2023年8月广东省适龄女生人乳头瘤病毒疫苗采购中万泰生物的2价HPV疫苗以单剂价格116元中标，降幅接近65%。

　　今年，万泰生物的2价HPV疫苗继续降价，3月22日，江苏政府采购网显示，万泰生物2价HPV疫苗以单支86元的价格中标，共被采购约50万支。这是截至目前国内二价HPV疫苗最低中标价，也是首次跌破百元大关。

　　相对于9价HPV疫苗，2价HPV疫苗欲以价取胜，获得一丝生机。

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　　9价即将打破进口垄断

　　与2价相比，9价预防的HPV类型更多，因此更受欢迎。目前全球仅有默沙东的9价HPV疫苗佳达修9（Gardasil 9）获批上市。

　　据默沙东财报显示，2023年第4季度，佳达修（Gardasil）/佳达修9的销售额增长27%至19亿美元，2023年全球销售额增长29%至89亿美元，剔除汇率影响，销售额增长33%（图1）。

　　图1 佳达修/佳达修9 2021-2023第4季度销售额

　　图片来源：参考文献3

　　在国内，智飞生物与默沙东签订了独家代理协议，并于2023年1月份续签了协议，该协议总金额超千亿元。

　　除此之外，临床上有很多在研的国产9价HPV疫苗，其中万泰生物、康乐卫士、瑞科生物、沃森生物、博唯生物等9价HPV疫苗进入了临床3期。

　　万泰生物在近期公布的2023年报中表示，其9价HPV疫苗馨可宁3期临床试验和产业化放大进展顺利，与默沙东9价HPV疫苗佳达修9的头对头临床试验结果于2023年7月公布在《柳叶刀-传染病》杂志上。

　　研究结果显示：两组在九个HPV型别中和抗体的阳转率均为100%，9价馨可宁组的总体不良反应发生率与9价佳达修组相当（42.6%vs 47.3%）（图2）。

　　图2 9价馨可宁组与9价佳达修组头对头试验

　　图片来源源：参考文献4

　　近期，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示万泰生物等联合登记了一项3期临床试验，即在中国18-26周岁女性人群中评价其9价HPV疫苗工艺放大后的免疫原性及安全性的单中心、随机、双盲、对照临床试验，使得该9价HPV疫苗离上市更近一步。

　　万泰生物还表示，其9价HPV疫苗小年龄桥接临床试验完成入组工作，已完成商业化生产车间建设，正在进行产业化放大生产研究。

　　不仅如此，康乐卫士的9价HPV疫苗（女性适应症）3期临床试验也已进入病例监测阶段，并正在进行30-36个月访视。如临床进展顺利，预计在2025年提交9价HPV疫苗的BLA（生物制品许可申请）。

　　这也意味着今明两年即将有国产9价HPV疫苗获批上市，打破进口垄断。

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　　如何打破僵局？

　　目前获批的HPV疫苗接种次数以2次、3次为主，万泰生物的2价HPV疫苗在9-14岁女性只需要接种2针，是国产首个获批的HPV疫苗二针法，随后，2022年3月获批的沃森生物的二价HPV疫苗沃泽惠在9-14岁女性群体中采用的也是2针接种程序。

　　与2次、3次接种次数相比，单剂次接种更方便快捷，更能被人们接受。早在2022年4月，WHO免疫战略咨询专家组召开相关评估会议后指出，单剂次HPV疫苗可提供可靠保护作用，与2剂或3剂接种方案效果相当，可作为9-20岁年轻女性的HPV疫苗接种方案之一。

　　2022年12月末，基于SAGE建议，WHO正式更新立场文件指出：单剂次HPV疫苗可以提供与两剂方案相当的持久保护，所以单剂次接种将成为未来发展趋势。

　　对单剂次的开发，HPV领军药企默沙东走在前列，2024年3月13日，默沙东发布公告称，计划对9价HPV疫苗进行评估在16—26岁男性和女性中，单剂量方案与已批准的三剂量方案相比的短期和长期疗效以及免疫原性的临床试验。

　　目前获批的9价HPV疫苗可以预防6、11、16、18、31、33、45、52、58共9种不同亚型的HPV感染，而HPV有很多亚型，其中HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13种基因型列为高危型，与宫颈癌发生关系密切，因此人们也继续开发更高价的HPV疫苗，如11、14、15价HPV疫苗等。

　　与9价HPV疫苗相比，11价HPV疫苗增加了59型和68型，2023年4月，国药中生生物技术研究院（新型疫苗国家工程研究中心）研究员李启明在全国疫苗与健康大会上透露，首个更高价次的HPV疫苗——11价HPV疫苗近期已完成临床3期试验入组，是目前进展速度最快的高价次HPV疫苗。

　　2023年8月，神州细胞/诺宁生物在药物临床试验信息公示与登记平台官网登记了一项重组14价HPV疫苗SCT1000的3期临床试验，SCT1000是全球首个进入临床研究阶段的14价HPV疫苗。

　　2024年3月，成大生物与康乐卫士合作研发的“重组15价HPV疫苗(大肠埃希菌)”1期临床试验正式启动。

　　15价HPV疫苗是截至目前全球范围内已上市或已获得IND批准的最高价次HPV疫苗。

　　由此可见，未来HPV疫苗的研发，以单剂次、更高价为破局关键。

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　　结语

　　宫颈癌是女性健康的一大杀手。世界卫生组织报告数据指出，即便在宫颈标本细胞学检查结果正常的成年女性中，HPV感染率（所有亚型）也高达12%。

　　HPV疫苗因是预防宫颈癌的有效手段而备受欢迎，随着人们意识的加强，HPV疫苗接种越来越普及，接种的年龄也越来越年轻，而HPV疫苗的研发竞争也越来越激烈。

　　参考文献

　　1.澎湃新闻：万泰生物去年净利增134%，二价宫颈癌疫苗销量超2500万支

　　2.界面新闻：沃森生物连续降价，打响国产HPV疫苗“价格战”

　　3.Merck Q4 2023 Earnings February 1,2024

　　4.Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18–26 years in China:a randomised blinded clinical trial

　　5.腾讯新闻：中国研制的11价HPV疫苗临床三期已完成入组，如何评价该疫苗？

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