她，加盟福州大学1年多，连发2篇Nature Chemistry！

宋秋玲，2023年3月加入福州大学，博士生导师。入选教育部长江学者特聘教授，国家特聘专家，福建百人计划等；荣获2015年福建省五四青年奖章、2016年度第六届中国侨界贡献奖（创新人才）、2018 ACP Lectureship Awards (Singapore and Japan)、2019 ACP Lectureship Awards (Taiwan and Korea) 、2021年Thieme Chemistry Journal Awards，以及2022年药明康德生命化学研究奖等。2021年当选英国皇家化学学会会士。

加入福州大学一年以来，连发2篇《Nature Chemistry》!

2024年1月5号，福州大学宋秋玲教授课题组报告了一种对映选择性镍催化策略，通过炔基四配位硼物质的1,3-金属盐位移来构建轴向手性烯烃。化学选择性、区域选择性和间质选择性可以通过廉价的过渡金属催化剂从易于获得的起始材料中进行调节和良好控制。下游转化表明该协议中此类化合物具有强大的转化能力，并且还可以实现生物活性化合物的后期精制。机理实验表明，具有碳碳三键的芳基-Ni配合物的区域选择性顺加成和随后的1,3-苯基迁移是合成轴向手性烯烃的两个关键步骤。相关研究成果以题为“Ni-catalysed assembly of axially chiral alkenes from alkynyl tetracoordinate borons via 1,3-metallate shift”发表在《Nature Chemistry》上。

今日，福州大学宋秋玲教授、Kai Yang和南方科技大学余沛源助理教授学联合报道了铜催化的烯烃与1,2-苯并氮硼烷的对映选择性硼氢化反应。该方法为原子经济且高效地构建具有2-碳立体中心或丙二烯骨架的多种手性1,2-苯并氮杂硼化合物（超过60个实例）提供了一个通用平台，具有高产率和优异的对映选择性。已经制备了三种具有生物活性的手性含萘分子的1,2-苯并硼烷类似物，并且还开发了一系列围绕手性1,2-苯并氮硼烷的转化。值得注意的是，本研究的硼氢化过程表明，1,2-苯并氮杂硼啉的特性在速率决定步骤和催化剂静止状态中起着至关重要的作用。相关研究成果以题为“Copper-catalysed asymmetric hydroboration of alkenes with 1,2-benzazaborines to access chiral naphthalene isosteres”发表在最新一期《 Nature Chemistry》上。

【设计策略】

生物等排替代已成为药物结构优化的明确策略。萘是许多手性药物和候选药物的核心元素。然而，作为一种有前途的萘电子等排体，由于缺乏有效的合成方法，1,2-苯并硼啉的手性版本很少被探索。

近年来，1,2-苯并氮杂硼烷作为萘的替代品引起了人们极大的兴趣（图1a），并且通常比其全碳等价物表现出更好的生物活性，这可能是因为1,2-苯并氮硼烷的NH基团可以充当氢-键合供体以更好地结合蛋白质（图1b）。此外，将三维元素引入扁平分子通常可以改善生物活性和物理性质。含萘手性分子在市售药品和候选药物中占有一席之地（图1c）。然而，由于缺乏有效的方法来组装具有三维形状的分子，因此尚未探索具有等排1,2-苯并氮硼烷的类似分子。作者描述了一种制备手性1,2-苯并氮杂硼烷的简单方法，该方法利用了烯烃和1,2-苯并氮硼烷之间的不对称硼氢化反应（图1d）。这种化学反应能够以高产率和优异的对映选择性普遍且原子经济地制备具有α-碳立体中心的各种手性1,2-苯并氮硼烷。

图 1. 用于构建手性萘电子等排物的不对称硼氢化反应

【应用】

作者首先对铜催化不对称硼氢化反应的反应条件进行了优化。在优化了 4-氟苯乙烯与 1,2-苯并氮杂硼烷的不对称硼氢化反应模型后，作者从多种苯乙烯开始研究了底物范围。

高官能团耐受性促使作者探索生物相关分子后期修饰的效用（图2a）。一系列生物活性分子（奥雌酮、依泽替米贝、氯贝特、吉非罗齐、胆固醇和L-薄荷醇）被衍生为相应的烯烃，在既定的不对称氢硼化合条件下用1,2-苯并氮硼烷(2a)处理后，这些烯烃顺利转化为最终的手性1,2-苯并氮硼烷衍生物6a-6f，并具有极佳的对映选择性。作为萘的电子等排体，可以有效合成含有1,2-苯并氮硼烷的生物活性分子类似物8、10和12，这表明该过程可能适用于药物发现（图2b）。此外，还探索了手性1,2-苯并硼啉产物的进一步合成转化（图2c-f）。

图 2. 复杂分子的功能化和合成应用

【机理研究】

对于NH-1,2-苯并氮硼烷(2a)的硼氢化反应，实验结果表明，对于烯烃1a和Cu催化剂，该反应为一级反应，表明烯烃插入到L*Cu-H物种中是可能是限速步骤（图3a）。与硼烷2a有关的负阶（-0.6阶）抑制了烯的插入过程，这可能是由于L*Cu-H物种与硼烷2a之间形成了静态复合物（图3a）。有趣的是，在N-Me-1,2-苯并氮硼烷（2l）的氢硼化反应中，烯1a的反应为零阶级反应，而硼烷2l和铜催化剂的反应为一级反应（图3b），这表明L*Cu烷基中间体和硼烷2l之间的σ键元合成是决定反应速率的步骤。为了进一步研究该反应的机理，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图3c）。对于 NH-1,2-苯并氮硼烷 (2a)，从静止态 1_H，通过释放一个 1,2-苯并氮硼烷分子的内能过程（4.4 kcal mol -1），形成活性 L*Cu-H 物种。随后，烯通过有利的过渡态 TS1-R 插入 L*Cu-H 物种，生成 L*Cu 烷基中间体 Int1-R。对于 1_H，这一过程需要克服 12.2 kcal mol -1 的自由能障。最后，Int1-R 和 2a 通过过渡态 H-TS2-R 的 σ 键偏析作用生成产物 3a，其自由能障为 10.6 kcal mol -1。同时，对于 N-甲基-1,2-苯并氮硼烷 (2l)，从二氢化硼铜络合物 1_Me 到插入烯的过渡态 TS1-R 的自由能障为 10.9 kcal mol -1。随后通过过渡态 Me-TS2-R 发生σ键元合成，自由能障为 11.8 kcal mol -1，得到最终产物 3ai。计算结果表明，对于底物 NH-1,2-苯并氮硼烷（2a）和 N-Me-1,2-苯并氮硼烷（2l），决定速率的步骤分别是烯插入和 σ 键元合成，这与实验观察结果一致。鉴于此，作者提出了一个催化循环，如图 3d 所示。

图 3. 机理研究

【总结】

本文开发了一种铜催化的对映选择性硼氢化反应，从各种烯烃和1,2-苯并氮杂硼烷中获得对映体富集的2-取代-1,2-苯并氮硼烷化合物。通过复杂分子的后期修饰、生物活性分子类似物的合成以及所得产品的衍生化，进一步证明了这种化学的价值。预计1,2-苯并氮杂硼烷的这种B-H键激活将适用于多种对映选择性转化，从而使1,2-氮杂硼烷能够作为具有广泛意义的手性芳烃电子等排体的前身。

来源：高分子科学前沿

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