兰大刘雪原、梁永民教授组：糖烯双官能化立体选择性模块化组装C-低聚糖

导语

C-低聚糖在酶解和化学水解过程中具有显著的稳定性，并且广泛存在于天然产物和药物分子中。因此，发展糖苷与糖苷C-C键构建的策略对丰富寡糖的多样性具有重要价值。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室刘雪原、梁永民教授联合德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授及安阳师范学院孔祥涛博士报道了基于糖烯双官能化立体选择性模块化组装C-低聚糖反应研究。相关文章发表在Nat. Commun.上(10.1038/s41467-024-47060-7)。

前沿科研成果

糖烯双官能化立体选择性模块化组装C-低聚糖

过渡金属催化的C–H糖基化策略已经成为合成C-糖苷的有力工具。碘代糖烯既可以作为C–H糖苷化反应中有用的糖基供体，也可以作为官能团化反应中的砌块。根据之前的报道，通过钯催化的交叉偶联实现2-碘糖烯单一官能团化是修饰2-碘糖烯的有效策略。例如，钯催化的Heck、Stille、Suzuki-Miyaura、Sonogashira、羰基化、烯基化、烷基化等反应（图1-1，左）。尽管取得了这些有用的进展，但2-碘糖烯官能团化方面仍存在关键挑战。首先，目前大部分研究都集中在单一交叉偶联反应合成2-C-支链糖，而2-碘糖烯的双官能团化策略尚未报道。其次，C–H活化/糖基化已经取得很大进展但是无导向合成C-烯基糖苷尚未报道。2021年，陈弓教授课题组报道了一种通过钯催化烯烃C–H糖基化立体选择性合成C-烯基糖苷的策略，但仅限于定向合成C-烯基糖苷（图1-2）。相反的是，我们在这里描述了钯催化无导向的2-碘糖烯的C1-H糖基化和C2-烯基化，首次实现2-碘糖烯的双官能团化（图1-1，右）。

图1. 2-碘糖苷的官能团化和C–H糖基化合成C-烯基糖苷(图片来源：Nat. Commun.）

与O-低聚糖相比，C-低聚糖在酶解和化学水解过程中具有显著的稳定性，并且广泛存在于天然产物和药物分子中。例如，海洋天然产物（Maitotoxin）和药物分子（Dodecodiulose和Tunicamine）都具有C-C相连的糖苷键（图2-a）。因此，发展糖苷与糖苷C-C键构建的策略对丰富寡糖的多样性具有重要价值。目前，已经发展了糖基供体参与的Stille偶联（图2-2b）和糖基自由基与糖基自由基的自偶联策略来合成C-低聚糖（图2-c），但这些反应合成的C-二糖方面具有立体选择性差，底物范围有限的缺点。2022年，Ackermann课题组报道了Pd催化的8-氨基喹啉导向的C(sp 3 )-H糖基化（图2-d）。该策略使用1-碘糖烯作为糖基供体，底物适用广泛策略并且具有优异的非对映选择性，为合成C-寡糖的提供了重要方法。尽管在合成C-低聚糖的定向C–H糖基化方面取得了这些巨大的进展，但无导向基参与的C–H糖基化合成C-低聚糖的策略还没有被报道。鉴于我们课题组对Catellani反应和糖化学一直很感兴趣，我们拟通过糖烯的双官能化实现C-低聚糖的模块化和立体选择性组装。在这里，我们报道了2-碘糖烯的Catellani型C–H糖基化反应，该方法可以获得优异的立体选择性C-低聚糖（图2-e）。

图2. C-低聚糖研究背景及反应设计(图片来源：Nat. Commun.）

在最优的反应条件下，研究团队对反应底物进行了一系列探索，反应表现出良好的官能团兼容性（包括合成一些具有药物活性结构的衍生物）、高区域选择性和立体选择性等特点。

图3. 底物范围拓展(图片来源：Nat. Commun.）

为了探究反应的立体选择性，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算研究，详细阐释了立体选择性的C–H糖基化可能经历了C-Cl键的氧化加成而不是氧鎓离子的氧化加成。

（图片来源：Nat. Commun.）

综上所述，我们报道了Pd催化的2-碘糖苷无导向的C–H糖基化反应，模块化组装了非天然的C-二糖、C-三糖和糖药物分子。该策略不需要制备复杂的前体，也不需要导向基团引入和去除。该协同催化策略具有高度非立体选择性，适用范围广泛，操作简单。基于密度泛函理论（DFT）计算，我们认为立体选择性的C–H糖基化可能经历了C-Cl键的氧化加成。

论文信息：

Stereoselective assembly of C-oligosaccharides via modular difunctionalization of glycals

Ya-Nan Ding, Mei-Ze Xu, Yan-Chong Huang, Lutz Ackermann*, Xiangtao Kong*, Xue-Yuan Liu* and Yong-Min Liang*

Nature Communications

DOI: 10.1038/s41467-024-47060-7

课题组简介

梁永民课题组长期从事金属有机化学和现代有机合成方法学，已取得了一系列重要成果，目前已经在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal., Chem. Commun., Org. Lett.等期刊上发表论文150余篇。

梁永民教授简介

梁永民教授（Professor Yong-Min Liang），中国化学会会士，萃英学者二级教授、博士生导师。1989年7月毕业于陕西师范大学化学系，1992年6月毕业于兰州大学化学系获硕士学位，同年留有机化学教研室任教，1998年12月获得理学博士学位。2001年至2002年在台湾清华大学化工系进行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院兰州物理化学研究所“百人计划”特聘研究员；现任兰州大学化学化工学院院长、国家“有机化学创新群体”学术骨干成员。1995、1998年获甘肃省科技进步三等奖，2002、2008年两次获甘肃省自然科学二等奖。

邀稿

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