Adv Sci | 浙江大学姬峻芳团队发现肝内胆管癌靶向治疗新靶点

肝内胆管癌（iCCA）是一种高致死性肝脏胆管上皮癌。

2024年3月25日，浙江大学姬峻芳团队在Advanced Science在线发表题为“Oncogenic Roles of Laminin Subunit Gamma-2 in Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Promoting EGFR Translation”的研究论文，该研究发现层粘连蛋白亚基γ-2（LAMC2）在iCCA中具有重要的致癌作用。在四个独立队列、共231名胆管癌患者（占iCCA患者的82%）中，与正常胆管和非肝脏肿瘤相比，LAMC2在iCCA肿瘤组织中的丰度明显升高。在26.3%的iCCA患者中，LAMC2基因被扩增，发生过度表达。在功能上，沉默LAMC2可显著阻断原位iCCA小鼠模型中的肿瘤形成。

从机制上讲，LAMC2通过与内质网（ER）中新生的未糖基化EGFR相互作用来促进EGFR蛋白翻译，从而激活EGFR信号转导。LAMC2介导的EGFR翻译还依赖于其C末端与ER伴侣BiP的相互作用。LAMC2和BiP共同产生新生EGFR的结合“口袋”并促进EGFR翻译。在两个iCCA队列中，LAMC2高表达的iCCA患者预后不良。无论在体内还是体外，LAMC2高表达的iCCA细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗高度敏感。总之，上述数据表明LAMC2通过促进EGFR翻译在iCCA中发挥致癌作用，是识别从现有EGFR靶向TKI疗法中受益的iCCA患者的指标。

肝内胆管癌（iCCA）是最致命的恶性肿瘤之一，5年总生存率为5-10%。作为第二常见的原发性肝癌，其发病率近年来持续上升。肝切除和肝移植是早期iCCA的治疗手段，但大多数iCCAs往往在不可切除的阶段才能被诊断出来。对于晚期或不可切除的iCCA肿瘤患者，现有的标准全身化疗（吉西他滨和顺铂）治疗效果有限。最近，两种靶向治疗药物被批准作为携带iCCA关键致癌基因组（即IDH1突变和FGFR融合）患者的二线治疗药物，即Ivosidenib（突变型IDH1抑制剂）以及pemigatinib和infigratinib（FGFR融合抑制剂），在提高患者生存率方面效果显著。然而，IDH1突变和FGFR融合仅发生在小部分iCCA人群中，且几个月内便会产生耐药性。因此，需要深入研究iCCA的关键致癌因素并探索其潜在的治疗应用。

LAMC2在iCCA肿瘤中特异性高水平表达（摘自Advanced Science）

EGFR被公认为是各种癌症类型的有效治疗靶点，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已获批用于临床。然而，iCCA病例中EGFR扩增和突变发生的概率不足5%，10%-44%的iCCA患者表现出EGFR的过度表达。此外，先前研究报道一种iCCA患者亚型具有活性EGFR信号转导，并通过临床试验来评估EGFR TKI和中和抗体在iCCA患者中的疗效。但主要是将该疗法与化疗药物相结合，并不是单独使用EGFR TKI。

不幸的是，早期临床试验以iCCA患者中EGFR TKI的阴性结果告终。与单独化疗相比，EGFR TKI厄洛替尼和EGFR中和抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）分别与化疗联合使用时，患者生存率均仅略有或几乎没有改善。截至目前，尚不清楚临床EGFR靶向治疗能否对iCCA患者的某些分子亚型产生效果。该研究旨在确定关键的iCCA特异性致癌因素，并探索该情况下潜在的治疗策略。该研究发现LAMC2是iCCA患者在LAMC2/BiP/EGFR轴上的关键致癌分子，也是iCCA患者接受EGFR TKIs治疗的潜在靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309010