真知灼见，一应俱全：2024隐球菌病ECMM-ISHAM-ASM诊断与管理指南解读

*仅供医学专业人士阅读参考

隐球菌病是一种主要的全球播散性侵袭性真菌病（IFD），2022年，世界卫生组织（WHO）将新型隐球菌列为首要关注的真菌病原体 [1] 。截至2023年7月的数据显示，隐球菌脑膜炎影响了大约194,000人，并导致147,000人死亡（死亡率为75.8%），在全球IFD死亡率中排名第二[2]。

一、 背景

2024年2月，欧洲医学真菌学联盟（ECMM），国际人类和动物真菌学会（ISHAM）以及美国微生物学会（ASM）共同合作，制定了《全球隐球菌病诊断和管理指南：ECMM-ISHAM-ASM合作倡议》（以下简称2024隐球菌病指南）并发布于《柳叶刀传染病》[3]。该指南基于既往临床数据给出了隐球菌病的优化临床方案，并得到国际上70多个学会的认可，具有极高的临床指导价值，其中也纳入了重要的中国经验。

尽管人类免疫缺陷病毒（HIV）和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）目前是获得隐球菌病的主要危险因素，但越来越多的非HIV感染的免疫功能低下的风险群体及免疫功能被归为正常个体者也出现了隐球菌病例[3]。2024隐球菌病指南中对不同类型的隐球菌病的一线临床治疗策略进行了总结与推荐，本文将对此进行梳理并进一步拓展相关研究证据，以供学习交流。

二、隐球菌病治疗推荐及其医学循证

表1推荐证据中的字母注释

▍HIV相关隐球菌脑膜炎

本指南分别针对高收入国家与低收入国家给出了不同的HIV相关隐球菌脑膜炎的诱导治疗方案。此外，由于低收入国家面临着获取抗真菌药物，监测和管理AMB诱导治疗的不良反应等方面的困难，因此开展部分二期试验，以探索这部分患者治疗的替代方案[3]，具体推荐疗法如表2。

表2 HIV相关隐球菌脑膜炎的治疗方案

（一线治疗方案详见文末附表）

2024隐球菌病指南推荐诱导期首选含 L-AmB 的联合治疗方案。指南中针对低收入国家的HIV感染患者的首选治疗方案是经过一项名为AMBITION-cm研究的3期随机对照非劣效性研究实施后才得以修正[3]。在此之前，WHO推荐的诱导治疗方案引用自2018年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项推进非洲隐球菌脑膜炎治疗（ACTA）研究中的治疗策略[4]，即首周使用D-AmB 1 mg/kg / d +5-FC 25mg /kg，随后第二周换成氟康唑1200mg/d。

AMBITION-cm研究涉及844名HIV阳性的成人隐球菌脑膜炎患者，以第10周全因死亡率为主要终点进行治疗比较研究，旨在确定基于单一高剂量L-AmB治疗方案的疗效[5]。本研究结果显示L-AmB组10周死亡率为24.8%（95%CI，20.7-29.3），而对照组为28.7%（95%CI，24.4-33.4），表明L-AmB组在降低死亡率方面并不劣于对照组，且患者死亡率更低。此外，在最初21天的安全人群治疗中，L-AmB组相较于对照组发生3级或4级不良事件的概率更低（具体数据见表3），证明L-AmB组具有相对更高的安全性。此研究结果于2022年3月在《新英格兰医学杂志》发表，为L-AmB在隐球菌病中的治疗价值给予了权威的肯定[5]。

表3 随机分组后21天内发生的

实验室定义和临床不良事件

但指南指出AMBITION-cm研究对高收入国家的适用性存在争议，由于高收入国家患者对肝毒性的耐受性较低，且更容易发生并发症，需要仔细考虑潜在的药物相互作用[3]。并且根据1997年-2009年美国医疗保健和研究质量局的州住院病人数据库（SID）显示，隐球菌脑膜炎的急性住院死亡率较低（HIV-隐球菌脑膜炎为10.5%，非HIV隐球菌脑膜炎为13.3%）[6]，因此AMBITION-cm研究中基于高剂量氟康唑与氟胞嘧啶的治疗策略，可能并不适用于高收入国家的患者。

2013年，英国实施了一项随机对照试验[7]，其中包含299例患有隐球菌脑膜炎的HIV感染患者，旨在确定相较于单用AMB，5-FC或大剂量氟康唑联合大剂量AMB使用是否能提高70天的生存率。此研究结果显示，与AMB单用相比，接受AMB和5-FC联合治疗的患者在第70天的死亡人数更少（AMB+5-FC: 第70天的死亡人数为30例，AMB单药：死亡人数为44人；HR：0.61; 95%CI，0.39-0.97; P=0.04），而与单药治疗相比，氟康唑联合治疗对生存率无显著影响（70天HR：0.71; 95% CI，0.45-1.11; P=0.13）（具体见图1）。此外，AMB+5-FC的组合治疗与脑脊液中酵母菌清除率显著增加相关（P<0.001），因此AMB+5-FC组呈现更佳生存优势[7]。同时，指南中提到，相较于AMB，L-AmB显著降低肾毒性，且在高收入国家中可及，因此建立了针对高收入国家患者的标准诱导治疗方案，即L-AmB 3-4 mg/kg/d+5-FC 25 mg/kg/qid并持续2周。

图1单因素生存分析估计值

▍实体器官移植（SOT）受者隐球菌脑膜炎

隐球菌病是SOT受者中第三大常见的IFD，其发病率为4.5%-33.8%，死亡率极高。目前尚缺乏SOT受者相关的随机对照研究，因此，建议由HIV感染者的证据推断得出，具体治疗方案见表4。

表4 SOT受者的隐球菌脑膜炎的标准治疗方案

（一线治疗方案详见文末附表）

此治疗建议中明确表明，与AMB相比，在患有中枢神经系统（CNS）隐球菌病的 SOT 受者中使用脂质制剂与死亡率降低独立相关。此结论基于2009年美国进行的一项多中心研究，旨在比较AMB脂质制剂与D-AmB治疗患有CNS隐球菌病的SOT受者中的疗效差异。该研究纳入75例符合条件的患者，结果显示，接受L-AmB治疗的患者90天死亡率为11.5%，而D-AmB组的90天死亡率为40.0%[8]。

而在调整了与死亡率增加相关的其他2个因素后，研究者用比例风险回归模型（Cox模型）对受试者的结局再次进行了分析，结果显示AMB脂质制剂组患者的90天生存概率仍然显著高于D-AmB组（P=0.008）（如图2）。此研究结果表明AMB脂质制剂在保留了抗真菌疗效的同时，降低了AMB的药物毒性并提高了患者的生存率[8]。

图2

D-AmB与AMB脂质制剂的Cox比例风险回归生存曲线。

▍非HIV或非SOT人群的隐球菌脑膜炎

非HIV或非SOT的群体是指从看似健康到患有血液系统恶性肿瘤或肝硬化的人群，其标准诱导治疗方案参照了高收入国家中隐球菌脑膜炎的治疗原则，与SOT受者的隐球菌脑膜炎治疗方案一致（一线治疗方案详见文末附表）。

▍肺隐球菌病

肺隐球菌病的严重程度可以分为轻度或重度，指南中基于临床判断，将无症状、症状轻微或具有孤立性小结节（<2cm）的肺隐球菌病被归类为轻度，而伴有多发病变、大病变（≥2cm）、叶实变、空化、多叶受累及低氧血症的肺隐球菌病并则被归类为重度[3]。鉴于目前缺乏针对肺隐球菌病的随机治疗研究，因此本指南中对其的治疗建议主要基于临床经验及病例报告等证据提出。

1999年匹兹堡大学的一项回顾性队列研究中发现，在33名非AIDS的肺隐球菌病患者中，11名患者（33%）发生了急性呼吸衰竭（ARF），其中有6名患者（55%）并发脑膜炎，6名患者死亡（55%），因此，肺隐球菌病可能是非AIDS患者发生ARF的原因，而ARF与播散到肺外高位（脑膜炎）及高死亡率相关[9]。此外，ARF常与严重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病加重相关[10]。对此，指南建议对于伴有隐球菌血症与CNS症状的患者，若其存在严重的肺部疾病或肺炎球菌病症状严重时，建议参考隐球菌脑膜炎治疗，具体的治疗方法如表5。

表5 肺隐球菌病患者的治疗方法

（一线治疗方案详见文末附表）

▍格特隐球菌

格特隐球菌感染多发生在免疫功能被归为正常的宿主中[11]。然而，对于非HIV相关的格特隐球菌感染的脑膜炎患者，指南推荐诱导治疗延长至4-6周（一线治疗方案详见文末附表）。

▍对特殊人群的治疗方案

·对抗真菌药产生耐药性的患者人群

在使用5-FC或氟康唑单药进行诱导治疗时，两者均与继发性耐药的发生相关，而目前多烯类药物（如AMB）的获得性耐药性很少见，因此可作为继发性耐药出现的替代治疗方案，具体的耐药治疗方案如表6。

表6 对氟康唑药物出现耐药的治疗方案

·孕妇与儿童

大多数妊娠期隐球菌病发生在妊娠晚期或产后，其中播散性隐球菌病导致的孕产妇死亡率约为25%。基于丰富的临床经验，L-AmB在妊娠期间被认为是安全的药物，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的B类评级，因此成为妊娠期隐球菌病治疗的基石。而隐球菌病的儿童患者中，CNS症状似乎占主导地位，但目前用于验证儿童隐球菌病疗法的临床疗效试验和研究较为有限，两者具体的治疗方案推荐如表7。

表7 孕妇与儿童感染隐球菌后的治疗方案

三、小结

隐球菌感染带来的高死亡率使得全球疾病负担进一步加重，2024隐球菌病指南结合了各个研究及临床证据，为各种类型的隐球菌病，包括HIV相关隐球菌脑膜炎、SOT受者以及非HIV或非SOT人群的隐球菌脑膜炎、肺隐球菌病、耐抗真菌药物人群及孕妇儿童等特殊人群的隐球菌病的治疗提供了可靠指导。

该指南明确了L-AmB在隐球菌病治疗中的重要性，其优越的抗真菌活性使其成为一线治疗药物，显著降低隐球菌病患者的死亡率。此外，L-AmB在药物安全性方面也优于其他AMB复合制剂。同时，在实际的临床应用中，医生仍需根据患者个体状况，结合指南制定恰当的治疗策略。

文末附件

（隐球菌病综合征推荐一线抗真菌治疗方案总结）

*声明：L-AmB在中国大陆的使用请遵从中国药监局批准的安必速®的产品使用说明书

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3.和而不同，各司其职：IFD抗真菌药物与临床药物间的相互作用管理

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参考文献：

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*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。